成人患者体外膜肺氧合动脉二氧化碳早期变化与急性脑损伤的关系：一项在德国三级护理医院进行的一项为期10年的回顾性研究

体外膜肺氧合（ECMO）可为难治性呼吸或心力衰竭患者提供临时呼吸或循环支持，尤其是在病因可逆的情况下。急性脑损伤（ABI），包括颅内出血、缺血性卒中和缺氧缺血性脑损伤（HIBI），是接受ECMO支持的患者中最具破坏性的并发症之一，其死亡率高达96%。最近的一项荟萃分析结果显示，16%的静脉-动脉（va-）或静脉-静脉（vv-）ECMO患者出现ABI，并且在患有ECMO的COVID-19相关呼吸衰竭患者中，ABI可能更频繁发生。ABI的发病率不同，在ECMO期间ABI的易感因素方面存在异质性发现。除此之外，仍然很难确定ABI的发生是由于干预本身还是由于需要ECMO支持的潜在疾病。

动脉二氧化碳是脑血管舒缩张力的强大调节因子。在20至80毫米汞柱的范围内，二氧化碳每增加或减少1毫米汞柱，大脑中动脉的流量就会变化2-4%。关于动脉二氧化碳分压（PaCO2）的作用一直存在争议，有人认为其快速下降是vv-ECMO和va-ECMO期间ABI的危险因素。与ABI相关的早期PaCO2下降被定义为ECMO前PaCO2与ECMO开始后24小时PaCO2之间的差异。

我们的研究旨在评估ECMO开始后24小时内PaCO2的相对变化对因主要呼吸衰竭或循环衰竭而需要ECMO的患者ABI发生率的影响。此外，我们分析了ECMO前PaCO2和插管后第一次PaCO2之间的差异，以及PaCO2下降50%及其对ABI的影响。我们假设插管前和插管后血气分析之间PaCO2的较大差异与缺血性卒中和颅内出血的发生有关。

2.1.伦理声明

该研究方案已获得汉堡医师协会伦理委员会的批准。

2.2.研究设计和研究参与者

这项回顾性队列研究是在德国汉堡埃彭多夫医疗中心重症监护医学部门进行的，该中心是循环或呼吸衰竭患者的转诊中心。纳入了2011年1月至2021年4月期间接受va-或vv-ECMO进行循环或呼吸支持或体外CO2清除的患者，这些患者在ECMO期间或ECMO撤机后72小时内进行了颅脑计算机断层扫描（cCT）。年龄小于18岁的患者和ECMO治疗时间小于6小时的患者被排除在外。在ECMO开始前接受过左心室辅助装置支持的患者也被排除在外。

2.3.急性脑损伤和体外膜肺氧合治疗

在ECMO治疗期间，每8小时对患者进行一次临床神经体征评估，如瞳孔状态、意识障碍和局灶性神经功能缺损。在接受镇静药物治疗的患者中，停止镇静后重新评估异常结果。此外，一名经过委员会认证的神经学家对异常的神经系统发现进行了评估。如果出现持续的神经异常，则开始进行cCT扫描以指导进一步的治疗。急性脑损伤被定义为任何类型的颅内出血（包括脑内和蛛网膜下腔出血、硬膜外和硬膜下血肿）、脑缺血，或在ECMO支持期间或拔除ECMO插管后72小时内发现的HIBI。选择这段时间是为了考虑神经检查和cCT可能出现的延迟。一名神经重症医师（M.F.）和一名神经学家（I.L.）独立审查了所有cCT扫描是否存在出血性或缺血性卒中或HIBI。在患有多种脑损伤的患者中，ABI的类型由主要病理决定。

2.4.数据收集

所有数据均从电子患者数据管理系统中提取，数据在检索时被匿名化。ΔPaCO2定义为ECMO插管前最后一次血气分析的PaCO2与ECMO开始后24小时的PaCO2之差。对于多变量分析，我们选择了相对ΔPaCO2（RelΔPaCO2），其使用以下公式计算：RelΔPa CO2=AbsΔPaCO2/ECMO前PaCO2。

此外，我们还计算了ECMO插管前最后一次血气分析的PaCO2与ECMO开始后第一次PaCO2之间的相对差异（RelΔPaCO2_1）。对于所有患者，我们收集了有关年龄、性别、身高、体重、合并症、用药史、入院诊断、ECMO适应症、机械通气、肾脏替代治疗和吸入性一氧化氮的信息。

计算Charlson合并症指数（CCI）以评估共病情况。在ICU入院当天获得简化急性生理功能评分（SAPS II）和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。我们记录了ICU住院期间机械通气的持续时间和持续肾脏替代治疗的需要。在开始ECMO之前，记录生命体征、动脉血气分析和通气参数。我们收集了ECMO开始后的前20个动脉血气分析。在ECMO支持期间或ABI发生之前记录凝血参数。我们记录了所有幸存者从ICU出院的地点以及在ICU住院期间死亡的所有患者的死亡日期。

2.5.统计分析

对连续变量进行描述性分析，以中位数和第25和第75百分位数表示。分类变量以绝对数和相对数表示。为了比较不同类型的ABI的数据，使用了Kruskal-Wallis检验（连续变量）或Fisher-Freeman-Halton检验（分类变量）。

对于多变量分析，只分析了具有完整数据集的患者，包括ECMO前PaCO2值和凝血参数。为了评估RelΔPaCO2和ABI之间的关联，我们计算了三个二元逻辑回归模型，以颅内出血、缺血性卒中或颅内出血、缺血卒中和死亡率的复合终点作为因变量。在纳入模型之前，将RelΔPaCO2分为五分位数，中间（3rd）五分位数作为参考类别。除了主要关注的自变量RelΔPaCO2外，以下自变量被认为具有临床相关性，并被纳入模型：CCI、性别、入院时SOFA评分、ECMO适应症（循环与呼吸支持）、直到ABI为止或ECMO期间碳氧血红蛋白的第75百分位、直到ABI为止或ECMO期间抗凝血酶III（AT III）活性的第25百分位，直到ABI为止或ECMO期间的最低纤维蛋白原、直到ABI为止或ECMO期间的最低血小板计数、最大套管尺寸以及ECMO适应证与RelΔPa CO2之间的相互作用。

RelΔPaCO2和ECMO适应症（呼吸与循环支持）被纳入每个模型。其他变量采用逐步向前法。对于每个终点，我们对接受呼吸支持的患者和接受循环支持的患者进行了两个亚组分析。对于敏感性分析，以RelΔPaCO2_1作为主要感兴趣的自变量，相应地计算模型。另一项敏感性分析使用RelΔPaCO2下降≤50%与下降>50%作为二元自变量，其中RelΔPaCO2下降≤50%作为参考类别。计算方差膨胀因子（VIF）以评估自变量之间的多重共线性。所有VIF值均低于2，因此可以假设不存在多重共线性。通过皮尔逊相关系数和基于分类主成分分析的结果进一步检查了自变量之间的关系。我们使用了IBM SPSS Statistics 28进行统计分析，用GraphPad Prism 9绘制图形。

在研究期间，1205例患者在此中心接受ECMO循环或呼吸支持。共有618例患者在ECMO支持期间或ECMO撤机后72小时内进行了cCT扫描（图1）。467例患者有完整的数据集，包括ECMO前血气分析和凝血参数。ECMO的适应症和循环或呼吸衰竭的病因细节列于表1。所有cCT扫描患者（n=618）和最终分析纳入的患者（n=445）的人口统计学和临床特征见表2和补充表1。

超过三分之一的患者（n = 227/618；36.7%）在神经影像学中有一种类型的ABI。对于最终纳入多变量分析的患者，我们发现急性脑损伤患者的比例同样很高（n = 150/445；33.7%）。考虑到在整个研究期间接受ECMO支持的患者总数，ABI的发生率将占18.8%（n = 227/1205）。颅内出血是脑损伤的主要类型，占所有患者的12.6%（n=78/618），占最终分析的13.7%（n=61/445）。呼吸衰竭需要ECMO的患者比循环衰竭需要ECMO的患者更容易发生颅内出血（19% vs. 6.8%；表3）。与接受ECMO治疗呼吸衰竭的患者（缺血性卒中：4.7%；HIBI:2.4%）相比，循环衰竭患者（缺血性脑卒中：20.3%；HIBI:7.7%）和体外心肺复苏患者（缺血性中风：17.2%；HIBI 38.8%）更常出现缺血性卒中和HIBI。按ECMO适应症分层的急性脑损伤类型的详细信息见表3和补充图1。补充表2提供了ABI诊断时的生命体征、ECMO设置和血气分析。

插管前最后一次血气分析中的PaCO2在诊断为颅内出血的患者中最高，其次是没有ABI、HIBI和缺血性卒中的患者。同样，与没有ABI、HIBI或缺血性卒中的患者相比，颅内出血患者插管后24小时的ΔPaCO2较高。补充表3列出了插管前的PaCO2、ECMO开始后的前10个PaCO2值以及按ABI类型分层的ΔPaCO2。插管前和ECMO开始后24小时的最后一次血气分析结果见补充表4。RelΔPaCO2五分位数的最小值和最大值列于补充表5中。

针对呼吸衰竭的ECMO（OR 3.683[95%CI:1.855；7.309]，p<0.001）与颅内出血有关。主要感兴趣的自变量RelΔPaCO2和其余自变量与颅内出血没有显著相关性（表4a）。同样，我们没有发现RelΔPaCO2与缺血性卒中的发生之间存在关联（表4b）。针对呼吸衰竭的ECMO（OR 0.360[95%CI:0.158；0.820]，p=0.015）和ECMO期间或直到ABI为止的最低纤维蛋白原（OR 0.699[95%CI:0.489；0.997]，p=0.048）与缺血性卒中显著相关。

对于颅内出血、缺血性卒中和ICU死亡率的复合终点，我们确定CCI（OR 1.252[95%CI:1.119；1.400]，p<0.001）、碳氧血红蛋白（OR 1.399[95%CI=1.048；1.867]，p=0.023）、AT III活性（OR 0.974[95%CI:0.964；0.985]，p<0.001），纤维蛋白原浓度（OR 0.834[95%CI:0.697；0.997]，p=0.046）和最大套管尺寸（OR 1.143[95%CI:1.043；1.252]，p=0.004）是具有显著影响的因素（表4c）。亚组分析的结果如表4a-c所示。补充图2显示了RelΔPaCO2五分位数与颅内出血、缺血性卒中或复合终点之间关联的95%置信区间和优势比。

当使用插管后第一次血气分析的相对ΔPaCO2的五分位数作为主要感兴趣的自变量，而不是插管后24小时的相对ΔPaCO2的五分位位数时，它们与颅内出血、缺血性卒中或复合终点的结果没有显著 相关性，而其他协变量的影响仍然具有可比性（即优势比的变化可以忽略不计；补充表6a-c）。

使用相对ΔPaCO2下降>50%或<50%作为主要自变量的另一项敏感性分析没有显示出与颅内出血、缺血性卒中或复合终点的统计相关性（补充表7）。在呼吸衰竭患者的一个亚组分析中，相对ΔPaCO2下降>50%与缺血性卒中显著相关（补充表7b）。

本研究的主要发现是：1）在ECMO支持的呼吸衰竭患者中，颅内出血是ABI的主要模式，而在ECMO治疗循环衰竭期间，缺血性卒中和HIBI的发生率更高；2）PaCO2的早期改变与颅内出血或缺血性卒中的发生无关，无论是在用于呼吸支持的ECMO期间还是在用于循环支持的ECMO期间；3）呼吸衰竭的ECMO与颅内出血有关；4）因循环衰竭而接受ECMO的患者发生缺血性卒中的几率更高。

根据体外生命支持组织（ELSO）的登记，ECMO的使用率一直在大幅增长，过去五年全球报告了70080例病例。除了潜在疾病引起的高病死率外，尽管ECMO技术有所改进，但ECMO治疗的并发症也导致了高死亡率。急性脑损伤，包括缺血性卒中和颅内出血，是最常见和最致命的并发症之一。ECMO支持期间导致ABI的易感因素是多方面的。ABI最常见的风险因素包括溶血和凝血障碍。血液与体外回路的接触会诱导血管内皮和凝血级联的激活。随后，出血并发症的风险增加，同时由于接触激活而发生高凝状态。此外，ECMO治疗期间需要抗凝，这会增加出血的风险。

我们发现AT III活性与颅内出血、缺血性卒中和死亡率的复合终点有关。为了达到足够的治疗性抗凝效果，在ECMO期间经常补充AT III。然而，关于补充AT III的有益作用仍存在争议。一项前瞻性分析结果显示，AT III水平低的患者输血需求增加。而Morrisette等人报告了补充ATIII后更多的出血事件和血小板输注需求的增加。值得注意的是，一项双中心随机试验的结果表明，补充AT III既不会影响vv-ECMO患者的肝素需求，也不会影响出血并发症或对血液制品的需求。最近的一项单中心研究表明，ATIII缺乏与肝素反应性无关。我们的研究结果表明，在ECMO患者中补充AT III可能会造成伤害，而不是产生有益效果，应谨慎使用。

先前研究的结果表明，出血性和缺血性卒中的患病率不同，具体取决于ECMO的类型。根据我们的研究结果，颅内出血是接受ECMO治疗呼吸衰竭患者的主要脑损伤类型，而缺血性卒中是因循环衰竭接受ECMO治疗患者的主要ABI。除了ECMO支持的持续时间（vv-ECMO患者通常更长）外，更明显的PaCO2波动可能解释了该患者群体中颅内出血的的较高患病率。各种单中心回顾性研究和ELSO登记分析的结果表明，ECMO开始时PaCO2的早期变化与ABI之间存在关联。在需要ECMO支持的呼吸衰竭和循环衰竭患者中观察到了这种现象。相比之下，ECMO开始时稳定的PaCO2与体外心肺复苏后的存活率有关。二氧化碳是脑血管张力的强效调节剂，高碳酸血症可诱导血管舒张，低碳酸血症可导致血管收缩。最终，二氧化碳诱导的低灌注可能会促进脑缺血的发展，而高灌注可能会导致血管源性水肿或脑出血。重要的是，PaCO2的波动可能会损害大脑自动调节的功能，这可能引起ABI的发展。此外，ECMO前PaCO2的快速降低可能会促进快速脑血管收缩后的缺血再灌注损伤。

我们没有发现ECMO插管后24小时内PaCO2变化有显著影响。我们使用插管前和插管后24小时PaCO2的相对差异来调整ECMO前PaCO2，如Cavayas等人所述。基于插管后第一次血气分析的相对ΔPaCO2和作为主要感兴趣自变量的相对ΔPaCO2下降>50%或<50%的两次敏感性分析证实，在我们的研究人群中，PaCO2的变化和ABI之间缺乏关联。然而，与之前的观察结果一致，我们发现相对ΔPaCO2的五分位数呈U形曲线。为了解释ECMO适应症的潜在影响，我们对需要ECMO进行循环与呼吸支持的患者进行了亚组分析。除了下降>50%与缺血性卒中之间的联系外，PaCO2的变化和ABI之间缺乏关联仍然存在于所有模型中，包括不同类型的ABI、死亡率和复合终点。我们只能推测这种缺乏联系的原因。迄今为止，包括我们在内的几项研究分析了PaCO2的早期变化。然而，在整个ECMO支持过程中，PaCO2的波动可能比早期PaCO2的变化对脑血管系统的影响更为显著。这在呼吸衰竭患者中可能更为重要，他们通常比循环衰竭患者需要更长时间的ECMO支持。因此，有必要在未来的研究中调查ECMO治疗整个过程中的PaCO2水平。此外，床边可用的连续神经监测，如近红外光谱或经颅多普勒超声，应适用于这一特定的患者群体。使用无创神经监测，可以观察到PaCO2的波动以及与神经生理学参数的同时相互作用及相互关联。

本研究有几个局限性。首先，我们介绍了一项单中心回顾性研究的结果，限制了研究结果的普遍性。数据收集的回顾性不允许得出证实性结论，但这可能为未来假设的发展提供基础。重要的是，我们无法复制先前研究中表明PaCO2变化与ABI之间存在关联的发现。我们研究中缺乏统计关联并不一定意味着缺乏生物学效应和合理性，而是可能归因于有限的能力和单中心设计。第二，由于许多患者是从其他医院转诊的，因此近25%的研究参与者缺少ECMO前的血气参数和AT III。我们决定省略数据集不完整的病例，这可能会使我们的发现产生偏差。为了描述缺失值的患者，我们在补充材料中描述了整个研究人群的人口统计学和临床特征。第三，我们只纳入了具有cCT和ECMO支持持续时间至少为6小时的患者，这可能会导致对ABI发病率的高估。然而，在整个研究期间，在我们中心观察整个ECMO患者人群中ABI的发病率时，数字与之前的报告相当。第四，通过分析10年的时间，我们的发现可能会受到历史偏见的影响，这是由于多年来ECMO管理和技术的变化造成的。

本研究的优势和新颖之处包括大量需要vv-和va-ECMO治疗各种适应症的患者，如呼吸衰竭、循环衰竭和体外心肺复苏。通过在ECMO支持期间只纳入进行cCT扫描的患者，我们可能遗漏了ABI患者，这些患者在发现神经症状之前（即在停止镇静之前）和可以进行神经影像学检查之前死亡。然而，随后纳入cCT扫描的患者降低了获得假阴性结果的可能性，即在可进行神经系统检查前死亡或未经神经影像学证实而患有ABI的患者。应用三个主要模型和亚组分析的高级统计分析是本研究的另一个优势。通过这种方法，我们通过ECMO适应症分析了危险因素。此外，敏感性分析允许对不同的PaCO2变化和阈值进行不同的评估。

这项回顾性研究的结果并没有重复ECMO开始后早期PaCO2降低与ABI之间关联的发现。除了插管时PaCO2的早期降低外，未来的研究还应解决ECMO治疗过程中PaCO2的波动问题。AT III活性可能是治疗干预的目标，以降低ECMO支持期间ABI的发生率。迫切需要来自前瞻性研究的数据来确定ECMO支持期间ABI的风险因素，并指导具体的治疗。

译者简介

袁皓月，内科学硕士，毕业于复旦大学，在胡锦教授指导下从事神经重症方向工作。