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脓毒症是全球主要的死亡原因之一，其特征为因感染引起的生命威胁性器官功能障碍。早期的抗生素治疗是脓毒症管理的关键，β-内酰胺抗生素（如哌拉西林-他唑巴坦和美洛培南）是其中的重要药物。尽管β-内酰胺抗生素通常以短时间的间歇性输注给药，但由于其时间依赖性的杀菌特性，持续输注可能更有效。然而，现有的临床试验未能明确持续输注是否能改善患者的临床结果。BLING III试验是一项国际多中心、开放标签、随机对照试验，旨在评估在重症脓毒症患者中，持续输注与间歇性输注β-内酰胺抗生素对90天全因死亡率的影响。研究共纳入7202名患者，最终7031名患者被纳入主要分析。结果显示，持续输注组的90天死亡率为24.9%，而间歇输注组为26.8%，两组间的绝对差异为-1.9%（95% CI：-4.9%至1.1%），未达到统计学显著性（P=0.08）。然而，持续输注组在临床治愈率上显著高于间歇输注组（55.7% vs 50.0%，P<0.001）。虽然持续输注在90天死亡率上未显示出统计学显著性，但其可能的临床益处不容忽视。观察到的死亡率差异提示，持续输注可能在减少死亡率方面具有潜在的临床重要性，尤其是在特定亚组患者中。本研究采用随机化设计，参与者被随机分配至持续输注或间歇输注组，所有参与者均接受相同的24小时剂量的β-内酰胺抗生素。主要终点为90天内的全因死亡率，次要终点包括临床治愈率、ICU死亡率等。研究在104个ICU进行，覆盖多个国家，确保了结果的广泛适用性。研究结果表明，持续与间歇性β-内酰胺抗生素输注在重症脓毒症患者中的90天死亡率没有显著差异，但持续输注可能带来临床治愈率的改善。虽然本研究未能确认持续输注的明显优势，但其潜在的临床益处需要在未来的研究中进一步探讨。在讨论中，作者指出，尽管在主要分析中没有达到统计显著性，但持续输注的绝对死亡率降低约2个百分点，意味着每50名患者中可能减少1名死亡者。研究的强项在于其大规模和多中心的设计，且使用了患者中心的主要终点，减少了偏倚的可能性。然而，研究也存在一些局限性，如缺乏盲法、可能存在非感染性器官功能障碍的患者被纳入等。作者呼吁在不同的医疗环境中，尤其是高抗药性地区，谨慎解读这些结果。总之，BLING III试验为重症脓毒症患者的抗生素输注策略提供了重要的临床数据，尽管结果未达显著性，但为未来的研究提供了重要的基础和方向。败血症被定义为因对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是全球主要的死亡原因之一。针对可能的感染微生物进行早期抗生素治疗是治疗的基础，其中β-内酰胺抗生素是一类重要的抗生素。在重症监护病房（ICU）治疗的患者中，美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦是这一抗生素类别中常用的药物。β-内酰胺抗生素主要以多次短时（例如30分钟）间歇性输注的方式给药。由于其时间依赖杀菌特性，持续输注可能比间歇性给药更有效是有生物学依据的。
最近的临床试验表明，持续输注β-内酰胺抗生素导致的浓度高于典型病原体的最低抑菌浓度。然而，临床试验和荟萃分析并未提供微生物治愈和改善以患者为中心的结局的确凿证据。
为了解决在ICU环境中β-内酰胺抗生素给药最佳方法的不确定性，进行了一项随机临床试验，旨在确定持续输注哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南是否相比间歇性输注能降低重症败血症患者在90天内的全因死亡率。
BLING III 试验是一项国际性、开放标签、3期、随机临床试验，旨在比较持续输注与间歇性输注β-内酰胺抗生素对重症败血症患者全因90天死亡率的影响。研究方案和统计分析计划已在之前发表。该试验经过各地区相关人体研究伦理委员会或相应机构的批准；根据研究场所的要求，获得了机构批准。在某些司法管辖区，在某些情况下，可以在获得知情同意之前进行入组；在所有国家，均已向患者或其法定代理人获得书面知情同意，在某些地区，在SARS-CoV-2（COVID-19）疫情期间，根据伦理委员会的批准，获得了口头同意记录（补充材料3中的电子方法）。乔治全球健康研究所生成了分配序列并进行了统计分析。独立的数据和安全监测委员会进行了预设的中期安全分析。研究报告遵循了2010年CONSORT声明，适用于随机临床试验。该试验在澳大利亚、比利时、法国、马来西亚、新西兰、瑞典和英国的104个成人重症监护病房中进行。参与者的入组时间为2018年3月26日至2023年1月11日；90天的随访于2023年4月12日完成。 研究对象为成年（≥18岁）重症监护病房患者，需满足以下条件：
(1) 记录有感染部位或有强烈的感染怀疑，(2) 在过去24小时内开始使用哌拉西林-他唑巴坦或美洛西林进行治疗，(3) 在过去24小时内满足1项或多项器官功能障碍标准，具体定义见研究纳入标准（补充材料）。
预计合格的研究对象在接下来的时间内将住在ICU中，并且在主治医生看来，使用间歇性或持续输注哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南对患者是同样合适的。
纳入和排除标准的详细信息见补充材料。
参与者以1:1的比例随机分配给持续输注（干预组）或间歇性输注（对照组）预定的抗生素。随机分组是通过密码保护的、加密的基于网络的界面使用最小化算法生成，并按照研究地点进行分层。 在两个组中，24小时内的β-内酰胺抗生素总剂量由主治医师决定。哌拉西林-他唑巴坦的定义日剂量为14克，美罗培南为3克，作为参考标准。
所有参与者在开放标签随机治疗前至少接受过1剂β-内酰胺抗生素的输注。随机药物的持续输注（24小时内）或间歇性输注（30分钟内）将在治疗过程中持续进行，直到ICU出院为止，以先发生者为准。
在连续输注组的参与者接受间歇性输注的负荷剂量后，允许在同一治疗组内在哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南之间进行转换（或反之亦然）。
关于研究药物给药的更多细节见补充材料。
次要结果包括：1. 临床治愈，定义为在第14天之前完成β-内酰胺抗生素治疗，且在停止治疗后48小时内未重新开始针对同一感染事件的抗生素治疗（详见补充材料）；2. 在随机分组后的14天内新获得的多重耐药微生物的感染、定殖或感染，或艰难梭状芽胞杆菌感染（补充材料3中的电子方法）；3. 全因重症监护病房死亡率；4. 全因住院死亡率。额外结果为自随机分组起90天内，免于重症监护病房、住院、机械通气和肾脏替代治疗的天数。研究天数的具体定义见补充材料。与研究分配的给药方式有因果关系的药物反应（即可能的、可能的或确实相关的）作为不良事件报告。与β-内酰胺抗生素给药相关的方案偏差包括预定义事件（补充材料3中的电子方法）。为检测全因死亡率的绝对差异3.5%（相对于估计的基线死亡率27.5%），样本量设定为7000名患者，提供90%的统计能力，α设定为0.05。此计算允许最多5%的参与者撤回和失访。在7000名参与者招募完成后的6个月内，在13个站点进行招募，以便进行预设的药代动力学-药效学的子研究。 通过修改后的意向治疗分析评估干预的有效性，分析所有已获得知情同意或批准使用数据的随机化参与者，不考虑方案依从性。该主要分析采用逻辑回归，治疗分配作为固定效应，试验站点作为随机效应。结果以比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）呈现，并转换为绝对差异（ADs）。
主要结果还在预设的调整分析中被检验，加入以下协变量到主逻辑回归模型中：性别、随机分组时的急性生理与慢性健康评估评分（APACHE II评分，范围为0至71，较高分数表示死亡风险增加）、入院来源（急诊或择期手术入院与其他）和在随机分组之前使用的β-内酰胺抗生素类型（哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南）。此外，根据预随机变量进行了五项预设的亚组分析，变量包括：基线时推定的肺部感染的有无、首次给予的β-内酰胺抗生素类型（哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南）、年龄（<65岁与≥65岁）、性别（男性与女性）以及低与高疾病严重性（根据随机分组时的APACHE II评分<25或≥25）。 次要二元结果使用类似主分析的逻辑回归进行分析。三级时长结果使用线性回归进行分析。出院或停止治疗的时间以累积发生率函数进行汇总，将死亡视为竞争风险，并在90天时进行审查。干预效果的估计作为风险比（hazard ratios）和95% CIs，由固定效应和随机站点效应的特定原因Cox模型获得。接受1剂或更多剂量β-内酰胺抗生素的患者中，不良事件的比例使用Fisher确切检验进行比较。 在所有分析中未对缺失数据进行插补。所有检验均为双侧，显著性水平为5%。主要结果分析未对多重性进行调整；然而，在次要（1个家族）和三级（1个家族）结果中，使用Holm-Bonferroni校正控制了全家族错误率。所有分析均使用SAS Enterprise Guide 8.3、SAS版本9.4（SAS Institute Inc）进行。总共随机分配了7202名研究对象，其中7031名获得知情同意或批准以使用数据，被纳入主要分析（如图1所示）。图1:BLING III试验中研究参与者的筛选、随机分配和分析在这些研究对象中，6950人在分配组中至少接受了1剂β-内酰胺抗生素，并被纳入安全性分析。有关按国家和站点的招募情况见补充材料。干预组和对照组的基线特征相似（表1）。在7026名研究对象中，最常见的主要感染部位为肺部（4181名，59.5%）、腹腔（916名，13.0%）、血液（562名，8.0%）和尿液（380名，5.4%）（见表1）。感染部位的病原微生物具体列于补充材料。![]()
随机治疗的中位持续时间为5.8天（IQR，3.1-10.2天），连续输注组为5.7天（IQR，3.1-10.3天）。随机分组后第2天，两个组的每日定义剂量均为1.0，四分位范围为0.8至1.2。研究药物在随机分组后治疗期间（共计16天）每日剂量在两个组中相似）。β-内酰胺抗生素停止使用的原因见补充材料。在随机分组之前，2658名连续输注组的3415名患者（77.8%）和2809名间歇性输注组的3445名患者（81.5%）预先接受了间歇性输注的研究药物。在随机分组前24小时内施用的其他抗生素情况见补充材料；连续输注组的16.2%（568/3498）和间歇性输注组的14.0%（496/3533）在此期间未使用其他抗生素。在随机分组后90天，连续输注组3474名患者中有864名（24.9%）死亡，而间歇性输注组3507名患者中有939名（26.8%）死亡（绝对差异，−1.9% [95% CI，−4.9%至1.1%]；比值比，0.91 [95% CI，0.81至1.01]；P = .08）；90天的状态在0.7%的参与者（50/7031）处缺失（见表2）。在调整预设协变量后，绝对差异为−2.2%（95% CI，−5.5%至1.1%；比值比，0.89 [95% CI，0.79至0.99]；P = .04）。死亡时间的累积发生率函数见补充材料。干预分配对90天死亡率的影响在5对预设亚组中没有显著异质性（见图2）。死亡地点和原因列于补充材料。
图2:90天死亡率的亚组分析
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在随机分组后14天，临床治愈率在连续输注组具有统计学上显著优势（绝对差异，5.7% [95% CI，2.4%至9.1%]；比值比，1.26 [95% CI，1.15至1.38]）。在新获得多重耐药微生物、艰难梭状芽胞杆菌感染率、重症监护病房死亡率（绝对差异，−1.3% [95% CI，−4.0%至1.4%]）和住院死亡率（绝对差异，−1.8% [95% CI，−4.8%至1.2%]）方面，两个组之间未发现统计学上的显著差异。
在无重症监护病房住院、住院、机械通气和肾脏替代治疗的生存天数方面没有统计学上的差异（见表2）。参与者每日状态轨迹情况见图3，来自重症监护病房和住院出院的生存时间的累积发生率函数显示在补充材料。图3:研究对象的每日状态分布情况
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在连续输注组中有10例不良事件（0.3%），在间歇性输注组中有6例不良事件（0.2%），其中包括1例在连续输注组中出现的严重不良事件（补充材料）。该严重不良事件为重度脑病导致吸入性肺炎、心脏骤停和在脓毒性休克背景下死亡。现场临床医生评估该事件可能与美罗培南治疗有关。假设连续输注可能导致较高的美罗培南血液最低抑菌浓度，从而增加脑脊液浓度。两个组在方案偏差的比例上没有统计学上的差异（补充材料）。在这项随机临床试验中，重症脓毒症患者中使用连续输注β-内酰胺抗生素与间歇性输注相比，在90天内未能显著降低死亡率。然而，效果估计的置信区间包含了临床上重要的获益。使用连续输注所观察到的死亡率绝对减少约2个百分点，这表明需要治疗50名患者才能预防1例死亡。这一发现的临床意义得到了连续输注组临床治愈率提高的进一步支持，以及其他次要和额外级结果中一致的方向性变化。这项务实的试验有多个优点。研究设计受到了大量前期工作的指导，包括BLING研究者之前进行的可行性和第二阶段试验。这一工作促进了建立国际合作，在7个国家的多个重症监护病房按照常规临床条件进行研究，并在相对较短的试验启动期内完成。连续输注β-内酰胺抗生素的效果是通过一个强大的、以患者为中心的主要结果进行评估的，该结果不易受到裁定偏差的影响。本试验所使用的临床治愈定义也不受裁定偏差的影响。该试验的规模大大超过了之前所有的试验。最近的关于重症患者连续输注与间歇性给药的美罗培南试验（MERCY，N = 607）显示，在28天内，连续输注组死亡率相比间歇性输注组差异为2.5个百分点，与本试验结果一致，尽管在死亡率、耐药率和试验终点方面存在差异。在重症监护病房有效实施β-内酰胺抗生素的连续输注存在一些实际考虑。药代动力学和药效学的考虑要求在连续和间歇性输注中使用相同的每日剂量。尽管整体药物成本可能保持一致，准备和管理连续输注所需的时间可能短于间歇性输注，但由于临床原因导致的连续输注中断发生率较高，这一点可能会抵消这种时间优势。对于需要在24小时内进行多次输注以维持药物稳定性的碳青霉烯类药物，使用专用输注泵和静脉通道也带来了额外的实际考虑，尤其是在资源有限的环境中。与之前的试验一致，连续输注和间歇性输注的β-内酰胺抗生素之间没有观察到显著的不良事件差异。
首先，在如此大规模的务实试验中，无法进行盲法。这一问题通过使用强大的主要结果和盲法结果评估得到缓解。第二，尽管一些参与者可能因非感染性原因被随机分配。第三，尽管这项国际研究具有高外部有效性和普遍适用性，但在抗生素耐药水平较高的地区对这些结果进行外推时需谨慎。第四，未对β-内酰胺抗生素的敏感性或额外抗生素和给药策略的影响进行调整，尽管观察到各组在基线上的高度平衡。第五，在随机分配前，连续组可能使用了间歇性给药，这可能减少了结果差异。此外，ICU出院后使用的间歇性给药也可能影响结果。第六，这些结果主要与高收入ICU环境中的连续输注相关，因此无法推断到低收入和中等收入国家以及ICU之外的情境。在主要分析中，连续与间歇性输注β-内酰胺抗生素之间的90天死亡率差异未达到统计学显著性。然而，效果估计的置信区间包含了不重要效果以及在这组患者中使用连续输注可能带来的临床重要获益的可能性。整体而言，这一发现提示在临床实践中需进一步关注连续输注的方法，尽管目前的统计数据尚未确定其优越性。未来的研究可能有助于更全面地评估这一治疗策略的潜在好处。
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