血糖管理与SAH患者脑葡萄糖水平

蛛网膜下腔出血(SAH)是一种死亡率、发病率、永久性残疾率和神经心理缺陷率很高的疾病。脑代谢紊乱被发现是SAH后脑损伤的重要促成因素，可通过脑微透析(CMD)进行监测。

葡萄糖是脑供能的主要底物，脑葡萄糖水平取决于全身输送、跨血脑屏障的运输和脑葡萄糖消耗。病理性低脑葡萄糖水平(neuroglucopenia，下称低脑糖症)与SAH患者的死亡率增加、功能不良结果和迟发性脑缺血(DCI)有关。

危重患者的最佳血糖水平范围仍存在争议，有证据表明，与严格的血糖控制(80-110mg/dl或80-120mg/dl)相比，更宽松的系统性血糖管理方案可能更有利。此外，胰岛素对脑葡萄糖浓度的影响似乎比对血糖水平的影响更明显。

本研究假设，宽泛的系统性血糖管理，即接受更高的血糖浓度，将导致脑葡萄糖水平升高，并减少低脑糖症的发生频率。

DOI: 10.1007/s12028-024-02126-8

这是一项正在进行的前瞻性观察队列研究的回顾性分析，研究对象为2010年至2016年期间入住三级转诊中心神经重症监护病房的自发性SAH和脑微透析连续患者。纳入标准为年龄超过18岁、入院诊断为自发性SAH以及脑微透析监测至少48小时。患者全部根据现行国际指南治疗。

使用Hunt & Hess量表对临床疾病严重程度进行分级。入院时、动脉瘤治疗后以及有临床指征时均进行脑CT检查。神经放射科医生使用改良的Fisher评分对初始CT扫描进行分级，并筛查是否存在全脑水肿。如果探针的尖端在局灶性CT高密度或低密度病变1cm以内，则将微透析探针位置定义为“病变周围”，否则定义为“外观正常的脑组织”。DCI定义为脑CT或MRI检测到不能归因于其他原因的新梗塞。

对预计需要机械通气超过48小时且临床和/或放射学征象提示颅内压升高的患者进行侵入性神经监测，将CMD导管穿入被认为发生继发性脑损伤风险最高的脑区白质(动脉瘤破裂的血管区域或表现出最严重局灶性脑损伤的区域)，每小时采集一次样本，从插入探头到开始采样至少间隔1小时。低脑糖症定义为CMD-葡萄糖<0.7mmol/l，代谢紊乱定义为乳酸与丙酮酸之比(LPR)>40，线粒体功能障碍定义为LPR>30且丙酮酸>70µmol/l。

本研究将血糖浓度控制在110至180mg/dl(6.1–10mmol/l)之间。如果血糖浓度超过此阈值，则持续给予短效静脉胰岛素。在此范围内，治疗医生将结合CMD葡萄糖水平，自行决定患者的个人血糖目标。为了研究全身葡萄糖对脑葡萄糖水平的影响，将放宽管理事件(liberalization)定义为：一日血糖浓度中位数<150mg/dl(8.3mmol/l)紧接一日血糖浓度中位数>150mg/dl(8.3mmol/l)；并比较了这些连续日之间的变量(尤其是低脑糖症的发生频率)。通过这种方式，研究在连续的时间范围内，血糖水平从“正常范围下限”(110-150mg/dl)变化到“正常范围上限”(150-180mg/dl)对个体脑生理的影响。高血糖症定义为血糖>200mg/dl。

3个月后，通过电话访谈前瞻性评估功能结果，使用改良的Rankin量表，0-2分定义为良好结果，3-6分定义为不良功能结果。

表1详细列出了55名接受连续CMD监测的SAH患者的基线特征、住院并发症和结果。报告了出血后长达14天的神经监测数据。CMD监测于SAH后第1天开始，持续9天，共分析了8659个CMD样本。34名患者(62%)的探针位于病变周围，21名患者(38%)的探针位于外观正常的脑组织中。

表1

CMD葡萄糖水平在第一天达到峰值2.11mmol/l后，在第8天下降至最低点1.27mmol/l，此后再次上升。因此，低脑糖症的每日百分比从第0天的10.4%增加到第8天的29.7%，此后下降。图1 显示了CMD葡萄糖浓度和病理性低脑葡萄糖浓度频率的时间动态。51名患者(93%)出现至少一次发作。

图1

功能结果良好和不良的患者之间的绝对CMD葡萄糖水平没有统计学差异，但功能结果不良的患者病理性低脑糖症发作的频率明显高于功能结果良好的患者。不良结果的风险比为每日低脑糖症百分比的1.015。在发生DCI的患者中，低脑糖症的发生率有升高的趋势，但不显著。通过超声诊断的血管痉挛与低脑糖症无关，低脑糖症与脑氧合之间也无关联。脓毒症患者每日处于低脑糖症的时间百分比显著较高，而高热(中心体温>38°C)与低脑糖症无关。这些分析根据年龄、Hunt & Hess分级、CMD探头位置和CPP进行了调整。

在SAH后5.5天内，40名患者共发生69次放宽血糖管理事件。血糖水平从141.2mg/dl升高至159.5mg/dl，CMD葡萄糖水平从1.44mmol/l升高至1.68mmol/l，低脑糖症(每次放宽事件)的发生率从24.7%降至20.2%(图2)。高血糖的发生率从3.6%增加到6.6%，但高血糖与该队列的功能结果无关。胰岛素剂量从46.5U/d减少到41.7U/d。人工营养所摄入的热量没有差异。放宽事件与CMD-乳酸、CMD-丙酮酸、CMD-LPR、CMD-谷氨酸或CMD-甘油的变化无关(图3)。放宽血糖管理事件与低脑糖症频率的减少相关，无论是在病变周围的探针位置，还是在代谢紊乱期间。在44次事件中，放宽事件的第一天至少发生了一次低脑糖症。在这些事件中，低脑糖症的频率从38.1%减少到29.1%。

图2

图3

除胰岛素剂量，所有的分析都根据年龄和Hunt & Hess等级进行了调整，涉及CMD葡萄糖水平的分析也根据CMD探头位置和CPP进行了调整。

在3784对相应的血清和CMD葡萄糖值中，血清葡萄糖和CMD葡萄糖水平之间存在弱但显著的相关性(r =0.214，p <0.001，图4)。当血糖水平<110mg/dl时，低脑糖症的发生率为30.4%，当血糖水平在110至180mg/dl之间时，低脑糖症的发生率为19.0%，当血糖水平>180mg/dl时，低脑糖症的发生率为7.5%。

图4

主要发现：宽松的系统性血糖管理 (即接受更高的血糖浓度)与SAH患者病理性低脑葡萄糖水平的发生率降低有关。在局灶性脑损伤附近，以及当脑微透析显示代谢紊乱时，也观察到了这种关联。

低脑糖症与预后：在SAH患者的研究中，低脑糖症与不良功能结果和DCI相关。本研究也重复了这些发现，尽管与DCI的关联在调整模型中并没有达到统计学意义。专家共识声明建议对低脑糖症进行治疗，本研究数据表明，除肠内营养外，放宽全身血糖管理也是一种可能的治疗选择。

脑与血清葡萄糖水平的关系：先前的研究已经建立了脑和血清葡萄糖水平之间的联系，但一些研究（包括本研究）只报告了微弱的相关性。在脑代谢紊乱的条件下，这种关系似乎会改变。因此，当CMD检测到脑代谢紊乱或在局灶性脑损伤区域时，有人质疑针对脑葡萄糖水平的干预措施是否能够成功。本研究表明，即使LPR超过40或在病变周围脑组织中，仍能观察到宽限更高的血糖水平与低脑糖症的发生率降低有关。

胰岛素的治疗的影响：研究表明，胰岛素治疗对脑糖水平的影响可能比对血糖浓度的影响更明显：有研究发现在开始胰岛素治疗后，低脑糖症的频率增加，而血糖水平仍保持在正常范围内；在注射胰岛素时出现代谢紊乱的情况下，脑似乎特别容易受到低脑糖症的影响；与较为宽松的血糖目标(121-180mg/dl)相比，强化胰岛素治疗(目标血糖80-120mg/dl)期间发现了更多的低脑糖症和代谢紊乱发作。本研究补充了这些发现，表明胰岛素剂量的轻微减少与低脑糖症频率的显著降低相关。此外，观察到在血糖水平高于180mg/dl时低脑糖症的频率甚至更低，因此对于难治性低脑糖症患者，目标血糖超过此阈值可能是一种选择。但严重高血糖的潜在不良影响以及其他与葡萄糖密切相关的疾病(如败血症、发热、癫痫)仍需得到重视。

高血糖的影响：此类干预是否可能对SAH患者带来有益结果仍不得而知。就其他脑代谢参数而言，未检测到恶化或改善。随着放宽血糖管理，高血糖的频率显著增加，尽管总体上仍然较低。高血糖与SAH后的不良预后以及在不同人群中更频繁地出现ICU获得性衰弱有关。因此，放宽血糖水平可能应仅限于检测到低脑糖症的患者。

局限性：包括样本量小且人群选择严格、CMD评估的脑组织样本量小(CMD是一种局部监测工具，无法得出有关整体脑代谢的结论)，以及放宽事件是回顾性识别的，既没有明确定义触发干预的阈值，也没有标准化提高血糖水平的方法。低脑糖症对功能结果的影响可能被高估或低估。由于其他CMD参数在放宽血糖管理后保持不变，因此我们无法得出结论说它会导致脑能量代谢改善。这可能是由于高糖酵解状态(由基线时乳酸和丙酮酸水平升高指示)和/或线粒体处理增加已被诱导，而这无法通过脑微透析进行评估。

对于SAH患者，将系统性血糖管理放宽，即将血糖浓度接受范围提高到150-180 mg/dl，与降低低脑糖症的频率有关。这种效应在脑局部病变附近以及在脑微透析参数显示代谢紊乱的情况下也有所观察。