DOI: 10.1016/j.clnu.2024.07.038
一、背景
为使每日热卡达标，持续肠内营养是ICU的标准做法，无论白天还是晚上，但这种做法并不是基于高质量的证据。间歇肠内营养是一种实用的替代方法，也许更符合生理，但尚未得到充分的验证。
间歇喂养模式模仿自然的摄食-禁食周期，保持胃泌素和胃动素等肠道激素的自然周期性分泌。而持续喂养模式，则干扰了自然的摄食-禁食周期，可能会中断这种激素节律。喂养-禁食节律也可能影响肠道微生物群，这在影响危重患者的一系列病理生理学中发挥着重要作用。
新出现的证据表明，与进食节律相关的昼夜节律不同步可能会影响代谢的稳态(脂质、蛋白质和能量)，而维持生物节律可能有助于危重患者的恢复。间歇进食的其他潜在保护机制包括禁食诱导的生酮和自噬。
先前RCT的Meta分析（样本量都有限）比较间歇(每天4-6次喂养)和持续喂养，显示了不同的结果。一项Meta分析显示，间歇喂养的腹泻发生率更高，而最近的一项Meta则分析显示持续喂养的便秘发生率更高，但在其他临床结局上没有差异。在之前的RCT中，间歇和持续喂养模式两组间的其他结果相类似，如胃残余量(GRV)、血糖变异率、低血糖、肺炎和肠道定植等。
此外，有证据表明右侧卧位时胃排空更有效。在护理卧床ICU患者时，患者每2-3小时重新变换体位是标准的护理做法。一项随机交叉临床试验显示，与仰卧位相比，右侧卧位可显著降低GRV。间歇喂养的高胃残余量可能是ICU首选持续胃喂养的原因之一。
我们假设，在ICU机械通气患者中，在常规右侧卧位时，每天3次间歇喂胃比持续喂胃会降低胃肠道不耐受发生率。
二、材料与方法
这是一项由研究者发起、前瞻性 、多中心、开放标签、平行组的RCT，在5家多学科ICU开展。
纳入标准：成人ICU患者、胃饲管在位、在ICU接受有创机械通气(MV)少于72小时，并且可能在接下来的24小时或更长时间内需要MV。
排除标准：死亡危险迫在眉睫、治疗小组认为不适合经胃喂养或接受全肠外营养的患者、最近一个月内接受过食管或胃手术、胃束带手术、小肠切除术并留下短肠、已知的裂孔疝、幽门后鼻饲管、恶病质或严重营养不良或急性饥饿。
随机化：随机分配，使用不透明密封信封，分为标准治疗组和间歇体位式喂养组。
研究流程：每日目标喂养量是标准目标喂养量(ml/h)和24小时的乘积。每个参加医院的营养师都会例行检查每位患者的营养指标。在营养师审查之前，热量目标是基于25kcal/kg/d。所有患者均采用喂食泵。
分配到持续喂养组的患者按照每家医院现行的标准做法进行喂养。
分配给间歇喂养组的患者每天喂食三次，每次喂养时间为30-60min，每次喂养量为每日目标喂养量的1/3。在喂养期间和喂养后2小时内，患者以右侧倾斜姿势进行护理。在右侧倾斜位，患者从仰卧位转向右侧，角度为30-60度。建议喂养时间分别为早上5-6点、下午12-1点和晚上8-9点。这些时间可以由床边护士调整，使喂养过程与病人的日常护理一致。分配到间歇喂养组后，第一次喂养量为150ml。在随后的喂养过程中，以100-150ml的增量增加喂养量(即250ml，400ml等)，直到喂养达标。
监测两组患者的喂养不耐受症状（如呕吐、胃内容物反流、腹痛或压痛、腹胀或腹部影像异常）。每6小时检查一次GRV。如果喂养耐受良好，GRV较低（<150ml），则提高后续喂养速度（持续组）或喂养量（间歇组），分别逐渐达到目标喂养速度或目标量。如果GRV在150-300ml之间，建议将抽出的内容物回输并保持当前的连续喂养速率或喂养量。如果患者出现上述任何喂养不耐受症状或GRV超过300ml，则建议弃去抽出的内容物，并根据临床需要暂停或减少25-50%的喂养量。
当患者不再需要胃饲管，或出ICU院，或超过14天（以较早者为准），研究期结束。
终点：主要终点是胃肠道不耐受发生率，这是呕吐、腹泻或便秘的复合终点，以每100患者日的发生率表示。呕吐的定义：口腔内外检测到胃内容物，包括肠内食物的自发反流，但不包括呕吐反射相关的反流。腹泻的定义：24小时内出现5次以上的水样便或估计排便量>1000ml。便秘的定义：连续3日没有排便。次要结局为全因住院死亡率、前14天无胃肠不耐受天数、前14天无呼吸机天数、前14天成功脱离呼吸机等。
三、研究结果
5个内-外科ICU筛选了716例机械通气患者，最终纳入120例患者，其中，61例被分入间歇体位式喂养组 ，59例被分入持续喂养组（见图1）。
共有832个患者日(间歇喂养组413个患者日，持续喂养组419个患者日)。两组在基线的人口学和临床特征匹配良好(表1)。大约3/4的患者在基线时接受血管活性药治疗。大多数患者在基线时接受持续肠内喂养。
胃肠道不耐受发生率(主要终点)无显著差异(8.5,95% CI:5.9-11.8/100患者日 vs 6.2, 95% CI 4.1-9.1/100患者日，p=0.23)(见表2)。到第14天，两组患者无胃肠道不耐受的天数相似(见表2)。两组患者呕吐(p=0.28)、腹泻(p=0.59)或便秘(p=0.87)的发作次数也无差异。
间歇体位式喂养组(12/60，20%)与持续喂养组(18/59，31%)的全因住院死亡率无统计学差异(p=0.17)(见图2)。两组的生存分析曲线如图2所示。与持续喂养组相比，间歇体位式喂养组60天住院死亡的风险比为0.60(95% CI: 0.29-1.25；P=0.17)。
图3显示了每组患者在无胃肠不耐受天数的顺序刻度上的比例的堆叠条形图，范围从1(最差评分，患者在医院死亡)到14(或不耐受0天)。
到第14天无呼吸机天数、第14天成功脱机、到成功拔管的时间(见图4)、ICU或住院时间(见表2)，两组间无显著差异。
四、讨论
在这项多中心RCT中，我们测试了持续胃喂养的标准做法与一种新的策略，即在ICU机械通气患者中以右侧卧位每天三次间歇胃喂养。重要的发现是间歇体位式喂养导致胃肠道不耐受的发生率与持续喂养相似。在任何次要安全性结果方面也没有差异。医院死亡率和死亡时间的点估计有利于间歇体位喂养臂，尽管该试验没有足够的力度来检测这种效果。这是一个产生假设的发现，需要一个明确的RCT来测试这种干预的有效性。
包括我们在内的几项RCT已经证明了在ICU机械通气患者中，与持续喂养相比，间歇喂养的安全性和可行性。一项RCT表明，间隙喂养模式组吸入性肺炎的可能性较低，而早期气管拔管的可能性较高。虽然本研究没有评估吸入性肺炎，但我们发现在无呼吸机天数、成功脱离呼吸机的可能性或成功拔管的时间方面没有任何显著差异。
先前的三个RCT显示，间歇性喂养在实现营养目标方面有所改善。然而，在本研究中，随机接受间歇喂养的患者与持续喂养相比并没有获得更高的平均饮食体积比。这可能与每天喂养的频率有关，在以前的RCT中，每天喂养的频率高达6次，而在我们的RCT中，每天喂养的频率为3次。
据我们所知，没有其他研究调查过在右侧卧位每天间歇喂养三次。先前比较持续和间歇喂养的RCT使用不同的方法，允许相对较短的禁食间隔，没有考虑患者在喂养时的体位，结果好坏参半。在本究中，与持续喂养组相比，间歇喂养组患者在右侧卧位上花费的时间比例略高。这是可以理解的，因为与标准组不同，在间歇组中，护士在每次喂养期间和之后的一段时间内保持右侧卧位可能更严格。
这项概念验证研究提供了这种干预的临床疗效和安全性的初步数据。院内死亡率的点估计倾向于间歇性体位喂养，这可能是一个重要的假设生成发现。喂养方式的影响可能超出了胃肠不耐受或目标营养量。本研究的禁食间隔时间比以往的RCT更长。据推测，长时间禁食间隔有几个好处，包括激活自噬、增强生酮和增加危重疾病中细胞保护性修复途径的激活。虽然本研究在评估重要的疗效结果(如死亡率)方面能力不足，但其方法和数据可能有助于设计未来的明确RCT。
研究不足：首先，干预不是盲法的。其次，我们的研究可能没有足够的能力来检测预定义结果的临床有意义的差异。因此，两组之间在安全终点上缺乏任何显著差异可能代表II类错误。
五、结论和展望
右侧卧位的间歇肠内喂养似乎是一种简单、廉价和符合生理的干预措施。
虽然与持续肠内喂养相比，间歇体位喂养并没有降低胃肠道不耐受的发生率，但这些数据不能排除在该患者组中间歇体位喂养的临床重要益处或危害。
未来需要一项确定的RCT来评估其他重要的以病人为中心的结局，如死亡率。
译者：奚才华，华山医院虹桥院区神经监护室主治医师，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作。
