急性脑损伤后的意识水平监测

    来自加拿大的研究学者对急性脑损伤患者脑功能评估的最新进展进行了总结归纳，研究结论发表在2024年的上Lancet neurology杂志上。

PMID: 39030043 DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00209-6

总结

    过去二十年功能神经影像学的进步为严重脑损伤患者提供了新的诊断和预后判断工具。严重颅脑损伤急性期的残余脑功能评估是该领域最重要的进展。严重颅脑损伤急性期患者最为脆弱且预后不确定。先进的神经影像学技术，如功能MRI和EEG，现在已被用于识别认知功能是否存在，包括隐匿意识活动的识别，可帮助判断遵嘱运动无反应的患者的预后。然而，这些先进的神经影像学技术的临床整合仍然存在技术和临床可用性等挑战，例如需要专业知识来获取、分析和解读数据，并确定此类评估的适宜时间。一旦克服了这些障碍，先进的功能性神经影像技术就可以改善全球数百万患者的诊断和预后。

介绍

    在重症监护病房接受治疗的严重急性脑损伤患者中，如何判断意识的保留在临床和科研上都具有挑战性。目前，客观评价脑功能的工具在临床实践中较为有限，这意味着治疗决策在很大程度上依靠不可靠的行为反应来做出判断，行为反应的干扰因素较多，包括各种临床和环境因素。意识水平是医疗目标决策中最重要的参考因素之一，包括康复资源的获取或放弃维持生命的措施等决策。鉴于撤除维持生命的措施是ICU患者死亡的主要原因，准确的意识判断，无论是显性的还是隐匿的意识保留，都至关重要。

    然而，意识水平可能难以衡量，并且在重症患者中可能未得到识别。在过去的几十年里，已经开发了多种功能神经影像学手段，对于没有任何遵嘱反应的患者，也可以监测到意识的保留。我们有理由相信将这些评估工具作为严重脑损伤后急性期的诊疗常规。本文概述了最有前景的功能性神经影像学方法，并对它们的诊断和预后意义进行了述评。随后，本文描述了如何更广泛地实施这些评估手段，以提高它们在世界各中心的可及性。最后，本文探讨了一些悬而未决的问题，并探讨了整个领域的未来发展方向。

意识障碍

    急性严重脑损伤可导致各种不同程度的意识障碍，其特征是觉醒、意识或两者兼而有之的紊乱（图1）。如本文所述，急性意识障碍的医疗管理是指严重脑损伤后在ICU内最初28天内发生的诊疗。急性意识障碍的原因大致可分为两类：结构性和代谢性。结构性原因包括创伤性脑损伤、脑出血和缺血性卒中，而代谢性原因包括心脏骤停和窒息。昏迷是最严重的意识障碍形式，完全没有意识，无睁眼反应。相比之下，植物人状态或无反应觉醒综合症的特征是无意识的觉醒状态，表现为自发睁眼但没有与环境相关的有意义的互动。当患者能够通过他们的行为表现出意识保留时，他们被归类为处于最小意识状态。这种状态可以进一步细分为没有语言保留的状态（称为最小意识状态-）和存在语言保留的状态（称为最小意识状态+）。急性意识障碍的预后各不相同，从完全的功能和神经状态恢复到长期的植物状态或最小意识状态，在许多情况下，患者因撤除了维持生命的措施而死亡，显示意识障碍患者的复杂性和多样性。

基本概念    

意识障碍

    是指脑损伤后的个体意识水平受损，包括昏迷、植物状态和最小意识状态。意识障碍的特征是觉醒或意识（或两者兼而有之）的改变。

昏迷

    一种深度无意识的状态，在这种状态下，个体对外部刺激没有反应，无法被唤醒。

植物人状态或无反应觉醒综合征

    患者似乎是清醒的，但没有表现出意识迹象。植物状态或反应迟钝的觉醒综合征患者可能会保留基本反射，并且可以自发睁眼，但没有证据表明存在目标性行为。

最小意识状态-

    具有最小可评估到的且有时不一致的意识水平，不存在语言功能保留并表现出至少以下行为之一的患者：视觉固定、物体定位、自主运动反应、视觉追踪和对有害刺激的定位。

最小意识状态+

    通过指令运动、追踪、识别物体或产生可理解的语言表达能力来显示语言功能迹象的患者。

隐性意识或认知运动分离

    根据功能性 MRI 或 EEG 判断有反应或存在隐匿指令反应证据，但没有语言功能或命令追随的行为迹象的患者。

病理生理改变

    尽管各种损伤均可导致急性意识障碍，但潜在的病理生理机制通常涉及整个皮层兴奋性突触活动的广泛减少。神经元放电的减少是由突触传入活动的丢失或丘脑和新皮层神经元传入减少引起的。上行网状激活系统（the ascending reticular activating system , ARAS）在意识障碍的病理生理学中起着核心作用。ARAS起源于脑干并弥漫性地投射到丘脑、下丘脑、前额叶基底节和大脑皮层，对觉醒的维持起到至关重要的作用。通过从丘脑到皮层的投射，ARAS系统可激活基于皮层的意识网络。ARAS的破坏可导致神经元放电的传递受损，而神经元放电对于觉醒的维持至关重要，从而导致意识受损。这种破坏是ARAS系统直接损伤或继发性损伤导致的，具体包括炎症、兴奋性毒性和氧化应激作用，这会进一步损害ARAS和周围结构，导致意识障碍的延长。对昏迷病因的全面分析表明，脑桥被盖的损伤，更具体地说是左臂旁核的损伤，与严重脑损伤后的昏迷密切相关。

ICU的意识评估

评估中的挑战

    确定严重脑损伤患者意识保留的程度通常具有挑战性。遵嘱能力的评估（例如，“如果你能听到我就张开你的拳头”）是确定患者意识是否存在的黄金标准，因为意识不存在不会对特定命令做出一致且可重复的反应。然而，行为检查经常会错过细微的反应，清醒的患者在大约40%的情况下被错误地归类为无意识。在2006年的一项病例报告中，首次报告了一例符合国际公认的植物状态临床标准的女性患者实际上存在微弱的意识，尽管没有表现出遵嘱命令的行为迹象。功能核磁共振显示，她能够在心理意念任务中响应指令。存在显性的行为遵嘱被广泛认定为脑损伤患者意识存在的证据，而隐匿的遵嘱行为（通过影像或电生理显示大脑活动的变化）可用于做出相同的推断。这种情况被称为隐匿意识或认知运动分离，已被fMRI和EEG的大量后续观察性研究证实。事实上，这些研究表明，15-20%的慢性意识障碍患者实际上是存在意识的。因此，包括美国神经病学学会和欧洲神经病学学会在内的多个国际机构建议，应使用功能性神经影像学检查来判断无遵嘱反应患者是否存在意识。

当代评估

    在急性期，格拉斯哥昏迷量表通常用于衡量行为反应性和意识状态。其他量表，例如Full Outline of Unresponsiveness评分和昏迷恢复量表-修订版也可使用，但使用频率较低。然而，这些行为检查经常与运动障碍、失语症、觉醒状态的波动或损伤急性期的感觉障碍相混淆，从而导致错误的结果。评估医师在如何解释微妙的行为反应方面的差异也降低了这些评估手段的准确性。事实上，尽管修订后的昏迷恢复量表是最全面和敏感的意识行为评估量表，但它仍然未能将大约20%的反应迟钝但意识保留的患者筛查出来。目前在临床实践中不存在可以准确可靠地检测重症患者意识的标准手段，这给家庭和医生做出是否继续维持生命治疗的决策带来了不确定性。

    在2017年的一项前瞻性研究中，基于任务态的fMRI和EEG首次在重症患者中使用，以判断行为反应迟钝的患者意识是否存在。根据影像学检查结果，在ICU接受评估的16例患者中，有4例患者表现出与其行为诊断不一致的意识水平。这种明显的分离表明，在监护室中基于任务态的神经影像学检查是可行的，并且可以与传统的临床评估方法一起发挥作用。2年后，在一项前瞻性研究中使用了指令任务的脑电图监测，连续纳入的104例严重脑损伤患者，其中有16例（15%）患者存在认知运动分离。此外，对指令任务有阳性脑电图表现的无遵嘱活动的患者比EEG无反应的患者存在4.6倍良好的功能恢复的可能性。另外一项针对89例患者的随访研究发现，那些EEG上存在指令反应的患者也比那些在EEG上没有反应的人恢复得更快。综上所述，正如在慢性意识障碍患者中所显示的那样，功能性神经影像学检查可以提供重要的预后指导，辅助判断重症患者在没有任何遵嘱行为征兆的情况下的神经功能预后情况。

    尽管这些研究表明，fMRI和EEG等神经影像学检查可能会对严重脑损伤患者的诊断和预后带来获益，但对于检查的标准流程和方法尚未达成一致意见，部分原因是多种技术和方法可用（图1）。在方法上，评估采用三种通用方法：指令追踪任务、被动任务处理和静息状态等技术手段。

图1 功能性 MRI 和 EEG 在重症监护病房中的应用

指令追踪任务

    在遵循指令的任务中，患者被要求做一项想象任务，该任务需要相应的大脑活动以响应外部指令。神经影像学阳性表现取决于参与者的合作程度，在没有意识的情况下通常不会表现出阳性表现。运动想象（例如，想象打网球或想象张开和合上自己的拳头）和空间导航（例如，想象穿过自己的家）是评估隐蔽意识最常用的命令追随任务。值得注意的是，一些ICU研究选择使用运动任务，如要求反应迟钝的患者打开和闭合他们的拳头（即使他们不能明确的动作），而不是想象那个动作。通常，这些评估fMRI和EEG中隐性意识的命令遵循任务需要5分钟或更短的时间。自动瞳孔测量与心算任务相结合是一种识别隐匿意识患者的新兴手段，其成功率与fMRI和EEG相似。

被动任务处理

    被动任务处理评估大脑活动对外部刺激的反应，不需要患者的主动参与。这些技术提供大脑功能保留的信息，可以作为颅脑损伤程度的替代指标。当使用高级听觉任务（例如，语音）时，fMRI和EEG都发现重症患者大脑激活的程度与功能恢复之间存在相关性。然而，尽管这些技术具有相当大的预后潜力，但重要的是，产生阳性反馈不一定代表无意识障碍，因为健康个体在麻醉或睡眠期间也观察到类似的神经特征。隐匿皮层活动是一个诊断术语，用于描述在关联皮层中对语音刺激表现出反应但在行为检查中没有显示语言功能证据的患者。

静息态任务处理

    静息态技术测量在没有外部刺激的情况下大脑活动的自发相关模式。这些模式可用于识别各种与大脑活动相关的网络，包括意识网络。前瞻性研究证据表明，静息态技术可以预测ICU出院时的意识恢复程度，以及患者从严重脑损伤中的远期恢复能力，精度高于标准临床预后工具。这些措施的高灵敏度是由于EEG和fMRI都能捕捉到客观量化的大脑活动。完整的静息态功能连接可能提示，大脑保留了整合大规模神经元功能的能力，这些功能支持意识的完整性并对功能结局进行准确预测。

在ICU中监测隐匿意识的临床意义

    监测行为反应迟钝的患者的意识水平可能对临床决策产生深远影响。如果已知患者存在隐匿意识，那么关于医疗决策的讨论可能与假设患者没有意识时完全不同。例如，讨论的范围从积极的康复治疗到撤除维持生命的措施。此外，隐匿意识的危重病患者可能能够理解周围的对话并感知疼痛，这挑战了仅基于行为评估的假设。由于严重脑损伤后患者大多数的死亡是在撤出维持生命措施之后发生的，精准的意识评估对于避免不适当或过早的撤除至关重要。

    先进的神经影像学技术也有可能提供积极的预后指标，这在传统的临床治疗方法中历来是不存在的。现有的临床工具可以可靠地预测恢复不良，即临床预后较植物状态或完全依赖的严重残疾更差。但这些评估手段无法确定哪些患者会有良好的预后。现有的预后模型（例如，在心脏骤停、卒中或创伤性脑损伤后）在很大程度上受到意识水平的影响，这可以通过格拉斯哥昏迷量表等工具进行粗略评估。如前所述，前瞻性观察研究的证据表明，与没有隐匿意识的患者相比，具有隐匿意识（通过功能性神经影像学识别）的患者更有可能获得积极的预后并更快地实现康复。

何时在ICU中使用高级神经影像学检查

    关于何时使用高级神经影像学来监测监护室患者的隐匿意识，需要将多种考虑因素纳入考虑。纳入的考虑因素对创伤性、缺氧性、缺血性和出血性疾病，以及使患者反应迟钝的代谢性和病毒性脑病等同样适用。对于没有表现出任何遵嘱行为的患者，应考虑进行连续的、标准化的神经系统评估，除非已确认脑死亡或有明确的不良预后生物标志物（例如，持续低氧损伤患者，双侧体感诱发电位的N20缺失）。高级神经影像学的使用将包括处于昏迷、植物状态的患者，以及那些最小意识状态但无语言功能的患者（即，最小意识状态-）。最近来自美国神经病学学会的指南建议，对于处于最小意识状态的患者，进行高级神经影像学检查并非必要。而欧洲神经病学学会指南则支持对任何在床边没有遵嘱反应的患者使用基于任务态的fMRI和EEG技术，包括那些被诊断为最小意识状态的患者。在这一点上，本文支持欧洲指南，尽管一些处于最小意识状态的患者可以表现出基本的意识内容（例如，视觉注视、追踪和定位疼痛刺激），但一些患者在神经影像学任务中也可以表现出遵循命令，这提示他们的意识水平高于从行为学评估推断的意识水平。

    在考虑使用高级神经影像学时，排除药物（例如大剂量镇静剂和抗焦虑药）的混杂因素也很重要。尽管适当镇静的确切阈值因患者而异，但重要的是，不应将中度镇静的存在视为隐匿意识测试的重大阻碍。相反，在解释结果时，应将镇静视为需要纳入评估的临床要素。这一观点得到了迄今为止评估隐匿意识的最大的前瞻性观察研究的结果的支持，该研究显示67%的存在隐匿意识的患者在测试时处于中等剂量的镇静状态。在考虑使用高级神经影像学检查之前，还应考虑颅内压升高、血流动力学不稳定、代谢紊乱、癫痫发作和脑积水等病情的影响。虽然不能总是遵循固定的时间进行评估，且上述医疗禁忌征在时间上是不固定出现的，但只要有可能，一旦患者血流动力学稳定，就应开始神经影像学检查，对于因缺氧缺血性脑损伤接受低温治疗的患者，应在复温完成后开启评估。此外，鉴于家人和委托代理人关于继续（或撤除）维持生命治疗的决策讨论通常发生在脑损伤后的前10-14天内，在许多情况下甚至更早，在这些讨论之前，应考虑进行高级神经影像学检查。前瞻性的观察性研究的结果表明，只要可行，在损伤的急性期对患者进行至少两次检测会增加检测到隐匿意识的机会。

    显然，对于某些患者来说，当检测到患者存在遵嘱活动时，高级神经影像学检查是不必要的。对于慢性意识障碍的患者何时开始高级神经影像学检查，临床决策树已经建立，类似的决策流程可以适用于急性危重患者的各种评估情况（图2）。

图2 在重症监护病房启动基于任务态的功能MRI和EEG的决策树

解读隐匿意识对预后的意义

    将功能神经影像学评估的结论传达给家庭和临床团队需要一种微妙的平衡，这个过程需要将复杂的数据转化为相关的术语，并且需要仔细考虑情绪对结论的潜在影响。在一项定性的访谈研究中，家属强烈希望了解fMRI和EEG评估的结果，即使影像学结果存在不确定。尽管隐匿意识比无法检测到意识的预后更有利，但它并不能保证完全功能或神经功能恢复。某些患者可能永远无法恢复意识行为，即使恢复了意识的患者可能会因严重残疾而需要全职护理。将这些更宽泛的预后清楚地传达给家属至关重要，同时要避免过多的信息使受托人感到困惑。共同决策应该是这一过程不可或缺的一部分，应该让家属积极参与，并根据现有信息确定最佳行动方案。隐匿意识的识别应被视为重症患者决策过程中的众多多模态评估工具之一，应作为既往手段的辅助而不是取代当前的预后和诊断工具。

    如何解释负面结果是一项伦理和实际操作中遇到的问题。分析神经影像学数据的处理过程旨在减少假阳性结果，即最大限度地减少无意识患者被归类为觉醒的可能性。由于实施了严格的统计修正，人们可以确信阳性结论确实表明了隐匿意识存在。然而，在遵嘱任务中解释负面结果要更具挑战性，因为阴性结论可能不一定代表患者没有意识，他们可能只是没有听到或理解刺激，或者存在神志不清以及存在药物的影响，或者尽管保留了一些意识但不存在完成任务的认知能力。一项前瞻性研究的结果验证了这些可能，该研究结论显示健康对照组（即，没有创伤性脑损伤同时无法完成任务的人）的假阴性率超过30%，尽管其他研究表明假阴性率较低。当观察到阴性结果时，所有这些因素都需要仔细地向家属传达。然而，假阴性结果的风险不应对功能性神经影像学的使用构成障碍，若测试结果为阳性（而不是阴性结论）则会对医疗决策带来影响。例如，如果扫描显示没有意识的证据，则患者的状态没有改变。相比之下，如果扫描可以检测到隐匿意识但没有进行这些筛查，则患者可能会过早地撤除维持生命的治疗或得出不准确的预后。

向高级神经影像学的临床实践迈进

    尽管有证据表明功能神经影像学可以检测隐匿意识并有助于判断行为反应迟钝的重症患者的预后，但将先进的神经影像技术，例如fMRI和EEG作为医疗常规的机构较为有限。在拯救昏迷运动的一项调查中，230个中心中只有7%的机构在急性昏迷患者的常规临床护理中使用了先进的神经影像学检查。然而，大多数MRI扫描设备都配备了功能神经影像学功能，并且大多数医院都可以轻松获取EEG检查。隐匿意识可以使用临床1.5T MRI扫描仪和临床用EEG来检测。然而，获取、处理和解读神经影像学数据所需的专业知识通常在学术和专业医疗中心之外无法获得。然而，如果实施这些评估手段的技术要求得到更广泛的推广，这些评估手段可能会得到更广泛的应用。

    将高级神经影像学实施应用到诊疗常规中需要以下多种措施的支持。例如，需要建立明确的循证医学指南，以确定可能从高级神经影像学中受益的急性脑损伤患者人群。应通过决策树确定基于任务态的神经影像学检查的受众，以排除禁忌症（图2）。应考虑将患者转运到MRI机房的风险与益处，并且尽可能将fMRI扫描与临床确定的结构扫描同时进行。fMRI和EEG操作流程和刺激程序方案可以从专业中心获取。公开可用的代码和刺激手段正变得越来越容易获取。数据分析应遵循已发布的统计方案，以尽量减少假阳性结果，并促进跨中心的数据共享。神经影像学数据的解读需要对相应人员进行培训，而这在当地可能不可用。建议先进成像的专业协会定期提供教育研讨会来满足这一需求。建立分级化数据采集中心是目前已经提出的数据分析模型，其中功能神经影像学的数据收集由小型中心（称为辐条）远程完成，并传输到专科中心（中心）进行分析、解读和报告。这种模式减轻了基层医院的财政和专业知识储备的负担，这些中心虽然不具备出具结论的专业知识，但可以从功能神经成像中受益。在无法进行高级fMRI和EEG监测的中心，新兴的瞳孔测量技术可能是一种更容易获得的方法，并且可以用于更广泛的神经影像学检查存在禁忌的患者群体。然而，这些方法仍有待在多中心的更广泛患者群体中得到验证。

结论和未来方向

    对于监护室中没有表现出意识行为迹象的急性脑损伤患者，fMRI和EEG可用于隐匿的意识活动的监测。通过测量血氧变化，fMRI提供了出色的空间分辨率，从而可以精确定位大脑活动。然而，fMRI可能对运动伪影敏感，这在ICU环境中可能难以完全消除，因为患者可能会出现不自主运动。脑电图的优点是它提供有关大脑电活动的连续数据，便于携带，可以在床边使用，并且比fMRI更具成本效益。然而，EEG的空间分辨率有限，并且对监护室中的电噪声较为敏感。欧洲神经病学学会指南建议fMRI和EEG均可用于隐匿意识的监测，采用多模态监测可以提高检测准确性，并为患者提供展示认知保留能力的最佳机会。

    fMRI和EEG是急性脑损伤领域应用最广泛和深入的功能神经影像学技术，但正在出现几种替代方法来监测重症患者的隐匿意识。功能性近红外光谱（fNIRS）是一种光学神经成像技术，可在床边用于监测神经活动，几乎没有不良反应或对患者诊疗的干扰。fNIRS通常被认为是fMRI的光学等价检查手段，具有便携、便宜的优点，并且具有良好的时间和空间分辨率，同时不易受到运动伪影的影响。与fMRI一样，fNIRS通过估算含氧和脱氧血红蛋白的浓度变化以及神经血管耦合推断大脑活动。fNIRS已用于慢性意识障碍中隐匿意识的监测，目前正在进行研究以评估其在监护室环境中的应用。经颅磁刺激联合脑电图监测（TMS-EEG）是另一种神经成像技术，它通过磁脉冲进行脑刺激并结合脑电活动的记录，并通过扰动复杂性指数的测量和量化其复杂程度。TMS-EEG直接测量神经元的相互作用，从而提供更准确的大脑活动评估，可以区分具有高特异性和敏感性的意识状态。TMS-EEG的其他优点包括不需要感觉和运动系统参与，并且不需要患者的认知努力，使其成为评估重症患者意识保留能力的具有前景的评估工具。

    除了技术本身的发展之外，功能神经影像学监测还需要在纳入数百甚至数千名患者的大型多中心队列中进行验证。尽管个别研究显示神经影像学检查结果与患者预后之间存在相关性，但不同的重症患者群体、成像方案和医疗实践的可变性需要大规模患者数据的汇总。此外，关于ICU中具有隐匿意识的患者是否可能比那些没有隐匿意识的患者更快地恢复遵嘱活动，仍然是需要回答的关键问题。尽管需要进一步的研究，但现有证据表明，功能神经影像学可以深刻影响急性严重脑损伤患者的评估和临床管理（第2组）。功能神经影像学监测将为关于是否继续维持生命治疗的决策提供佐证，并推动促进这些患者康复和改善生活质量的干预措施的发展。

临床案例

    患者为41岁男性，与迎面而来的机动车相撞。急诊室内患者格拉斯哥昏迷量表评分的为3分（E=1、V=1 和M=1）。患者接受气管插管并入住重症监护病房。在最初的神经系统检查中，患者处于昏迷状态，没有运动或睁眼反应，瞳孔反应迟钝。初始头颅CT提示弥漫性轴索损伤。到第8天，患者病情趋于稳定，可以进行MRI检查，格拉斯哥昏迷量表评分为4分（E=2，V=1，M=1），疼痛刺激可睁眼。影像学检查时，神经系统检查显示瞳孔存在光返，角膜反射和咳嗽反射存在。结构MRI显示双侧白质束的弥散受限，出血性弥漫性轴索损伤区域弥散受限最为明显。在同一次扫描中，患者接受了功能MRI序列，以寻找隐匿意识的证据。当被要求执行心理意念任务，即打网球想象任务，患者能够通过在前运动皮层中产生一致和重复的神经反应来产生的大脑活动的调节反应（如图1A所示）。因此，尽管没有意识的行为学证据，但 fMRI 数据证实患者能够完成神经影像学指令追踪任务，因而存在意识保留。在接下来的13天内，患者的意识觉醒行为逐渐增加。到第15天，患者痛刺激可以定位，到第21天，患者能够观察到遵嘱行为。患者于第29日出院至康复中心继续治。到受伤后6个月，患者可以独立进行所有日常生活活动，并恢复全职工作。