急性低氧呼吸衰竭患者自主呼吸中呼吸驱动的监测与调控

无创呼吸支持，即无创通气、持续气道正压和经鼻高流量氧疗，已在全球范围内越来越多地用于治疗急性低氧血症呼吸衰竭，其优点为保持自主呼吸。在这种情况下，监测和控制呼吸驱动有助于避免患者自伤肺部，并及时发现需要升级为有创机械通气的患者。

急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）是一种危及生命的疾病，其特征是出现严重的低氧血症，需及时采取适当的治疗措施。近年来，如无创通气（NIV）、持续气道正压通气（CPAP）及经鼻高流量氧疗（HFNC）等无创呼吸支持（NRS），越来越多地被用作AHRF治疗的第一步，尽管保护性有创机械通气（IMV）仍然是严重低氧血症患者治疗的基石，但使用NRS有几个好处：可维持自主呼吸，从而保护呼吸肌功能（如避免膈肌功能障碍与萎缩），保留气道生理及完整性（如清除分泌物和咳嗽），避免机械通气相关并发症（如呼吸机相关性肺炎）。此外，呼气末正压（PEEP）可改善血流动力学，改善心脏预负荷及心输出量。另一方面，应准确监测自主呼吸患者以便及时发现NRS问题，必要时不延误MV的启动。近年来一个新的概念揭示了关于自发性AHRF患者呼吸驱动异常激活所可能产生的有害影响。患者自发性肺损伤（P-SILI）定义为由于剧烈的自主呼吸努力而导致肺部承受超生理气道压力与潮气量（VT）并有可能造成肺损伤的情况。尽管多项临床观察和实验数据都表明存在SILI的情况，但目前还没有明确的证据表明这一生理现象的相关性。然而，减轻自主呼吸患者的过度呼吸努力正成为管理需要NRS的AHRF患者治疗的关键。本综述探讨了用于监测和调节AHRF患者自主呼吸过程中呼吸驱动的策略。大多数证据来自以急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为范例的研究和模型。然而，AHRF和ARDS似乎属于相同的疾病谱系，其均表现为肺损伤、低氧血症、呼吸力学和肺泡死腔分数改变以及呼吸驱动力增加。

呼吸驱动通常被定义为呼吸中枢输出的强度，它决定了呼吸肌的机械功，即呼吸力。最近，Jonkman等人提出了更准确、更全面的呼吸驱动力定义：呼吸中枢神经元网络的时间积分，由呼吸努力的估计值推导而来。这一概念包括对神经活动的幅度、频率或两者的评估。只有在神经肌肉传递和呼吸功能保持不变的情况下，呼吸驱动力才能决定呼吸努力。位于延髓和脑桥的神经元中枢接收来自不同来源的强直性输入，以调节呼吸周期的三个阶段：吸气、吸气后和呼气。呼吸活动之间相互影响和改变的复杂网络仍有部分内容尚不清楚。大脑皮层和情绪输入，如疼痛、焦虑与不适，可能会通过行为反应和对延髓呼吸中枢的直接影响，从而影响大脑曲线（与患者的代谢需求无关）及呼吸驱动力。化学反馈由中枢和外周感受器决定。位于延髓的第一类感受器对脑脊液的pH值和PaCO2高度敏感，可直接调节呼吸中枢输出的频率和强度。第二种位于颈动脉体，也受PaO2影响，通过提高中枢化学感受器的阈值灵敏度来刺激呼吸模式。严重的低氧血症会刺激外周化学感受器，通过改善对二氧化碳的通气反应来增加神经呼吸驱动力。同时出现的高碳酸血症（例如死腔增加导致的高碳酸血症）和pH值的改变会刺激中枢和外周化学感受器，从而进一步增强这一机制。值得注意的是，外周化学感受器能很好地耐受轻度低氧血症，而血液PaO2的严重下降会显著激活外周化学感受器。因此，与呼吸驱动调节最相关的血气参数是PaCO2。

机械输入由肺牵张感受器决定，并由肺复张激活，抑制中枢化学感受器，从而终止吸气。当肺部受损并伴有肺不张时，肺部机械感受器的抑制性反射会减弱，从而增强呼吸中枢的输出。

激活迷走神经C-fbers的炎症介质会增加呼吸动力。全身性疾病（如脓毒症或ARDS）期间发生的炎症会提高外周化学感受器对低氧血症的敏感性，细胞因子的产生会直接刺激肺化学感受器（C-fbers）和呼吸中枢。

如果呼吸气流生成路径（从神经细胞到呼吸肌）完好无损，大脑曲线与通气曲线就会完全相同。即“需求等于供给”：大脑要求的PaCO2水平与呼吸系统能够保证提供的VT呈线性相关。

在AHRF期间，神经肌肉功能受损和呼吸系统力学异常会导致大脑与通气曲线之间产生分离。由于呼吸生成途径在不同程度上受损，因此在给定呼吸驱动水平下产生的PaCO2 要高于大脑的预期值。通气曲线受呼吸驱动、呼吸频率、吸气流量生成途径的完整性、呼吸机设置以及患者与呼吸机相互作用的影响。

自主呼吸可限制膈肌萎缩和功能障碍，允许更早地活动，并改善血液动力学。另一方面，高度不受控制的通气驱动会导致呼吸力度的增加，对肺与膈肌产生不利影响。在AHRF患者中，高呼吸驱动会导致巨大的吸气努力、局部肺泡过度膨胀及负压性肺水肿。在ARDS动物模型中，吸气时整个肺部的跨肺压力变化分布不均，依赖区（后部）的压力变化大于非依赖区（前部）。在自主呼吸过程中，这种分布不均的结果就是所谓的 “pendelluft现象”，即在开始吸气时，气体从非依赖性肺区转移到依赖性肺区，而V值没有变化。此外，在辅助通气过程中，大量吸气可导致肺泡压降至PEEP以下，从而因跨血管静水压增加而加重肺水肿。在低通气辅助和高气道阻力的情况下，这种有害机制会被放大。尽管理论上过度吸气可能会导致原有肺泡损伤恶化，但Yoshida等人在一项出色的实验研究中证明，自我造成的肺损伤仅发生在严重的肺损伤中；然而，在轻度肺损伤时，自主呼吸可能会伴随着肺泡损伤和呼吸功能障碍的改善。将P-SILI的概念应用到临床环境中，表明有必要对吸气努力进行监测，尤其是在接受NRS的严重AHRF患者的自主呼吸过程中。此外，除了众所周知的对肺实质的有害影响外，MV还会损伤膈肌，导致肌肉功能障碍，这被定义为 “肌肉创伤”。最近的证据表明，肌肉创伤可能是肌肉过度负荷的结果。临床和实验研究表明，过度负荷下的收缩会导致急性膈肌炎症及无力；然而，在实验性脓毒症模型中，减轻吸气负荷可显著减轻肌纤维损伤。通过超声（US）测量，接受辅助IMV患者的膈肌厚度增加与膈肌功能受损和MV时间延长有关，从而引入了辅助不足性肌创伤的概念。所有这些观察结果表明，在呼吸驱动过度激活的AHRF患者中，也可能存在由于肌肉负荷过重而导致的膈肌损伤。为防止出现这种有害疾病的发展，需要采取一种复杂的方法，将肺和膈肌保护策略、通气参数调整和镇静的滴定结合起来。此外，还应避免低呼吸驱动，因为其潜在的不良后果包括吸气无力导致膈肌逐渐萎缩、患者与呼吸机不同步以及睡眠片段化。

在AHRF期间，根据疾病的病因，呼吸、血流产生途径可能会受到不同程度的影响。由于无法直接测量呼吸中枢的输出，因此必须确定呼吸驱动的最佳监测替代物。为此，可以确定运动和神经输出的各种指标，如表1所示。

表1 呼吸驱动监测工具的利与弊

有必要早期识别呼吸驱动过度激活的标记物及体征迹象，以便采取适当的通气和药理治疗策略，并及时发现NRS的失败。

评估呼吸驱动始于临床床旁评估。AHRF期间的一个常见症状是呼吸困难，这与高驱动激活直接相关。呼吸困难是来自化学感受器和机械感受器的多种感觉反馈的结果，取决于感觉信息（焦虑和疼痛等情绪会进一步改变）和运动反应的完整性。呼吸困难通常被认为是理想通气量（大脑曲线）与实际可达到通气量（通气曲线）之间差异的临床结果。它可以通过量表和评分（如Borg或视觉模拟量表）来测量。一个有价值的观察指标是气管牵拉，其特征是每次吸气时气管向下运动。虽然不同患者的牵引程度可能不同，但其存在的意义是一致的，因为在每次吸气时，膈肌会向下牵拉整个纵隔，从而引起呼吸肌的牵拉。另一个临床表现是胸锁乳突肌的评估。在急性呼吸衰竭患者中经常可以观察到胸锁乳突肌的阶段性收缩，这种收缩与第一秒用力呼气容积小于无此收缩患者的一半有关。最后，检查胸骨上窝也会有所帮助。随着胸膜压力（P_Pl）的波动越来越大，胸骨上窝在每次吸气时都会明显凹陷。这种凹陷与食道压力（P_es）的波动成正比。即使气短经常与严重的低氧血症有关，一些导致AHRF 的临床症状也可能没有呼吸困难和吸气不适的临床表现。

评估吸气力最准确方法之一是测量气道闭合压（P0.1），其定义为吸气阶段前100毫秒内在气道闭合的情况下产生的气道负压。在自主呼吸的机械通气患者中，该值高于3.5cm H₂O表示呼吸驱动力较高，从而反映了呼吸肌的强烈收缩。它既不受行为反应的影响（通常反应时间超过150毫秒），也不受异常呼吸力学的影响。然而，在严重呼吸肌无力的情况下，该指标并不可靠，也没有证据表明它在NRS期间的效用。

评估膈肌电活动（EAdi）可提供对呼吸努力的准确估计。在进行测量时，带有多个电极的食管导管会测量膈肌运动神经元放电随时间的变化。而由于测量具有侵入性，能够记录测量结果的ICU呼吸机较少，而且缺乏正常参考值，因此大大降低了其在临床实践中的应用。

迄今为止，食道压与P_es摆动（∆P_es）评估被认为是自主呼吸期间吸气力评估的金标准。P_es是P_Pl的精确替代物，可用于计算接受IMV患者在静态条件下的吸气跨肺压，提供可靠的肺压力测量值。在自主呼吸时，∆P_es与动态跨肺压一致，而在辅助MV时，动态跨肺压受到压力支持（PS）和PEEP以及以∆P_es测量的吸气力的影响。虽然动态跨肺压可能代表辅助和非辅助自主呼吸期间肺实质所承受的整体压力，但一些临床观察结果表明，吸气力（即 ∆P_es）是与P-SILI相关的最重要组成部分。目前，还没有证据能确定∆P_es的有害阈值；但超过10-12cm H₂O的值可能被认为是P-SILI发生的风险阈值，对其进行长期监测可能对早期识别NRS失败非常有用。该技术的主要局限性在于：有创监测（需鼻胃管及食管球囊）、成本高以及需要专业人员进行校准和测量。

鼻腔压力波动（∆P_nose）反映了潮式呼吸过程中在上呼吸道捕捉到的气道压力（P_aw）波动的生理变量。最近的研究表明，无论使用高频呼吸机还是无创呼吸机，ΔP_nose与ΔP_es都有很强的相关性。与∆P_es不同的是，∆P_nose可以在患者床旁用插入鼻孔的“鼻塞 ”轻松测量，而不会影响吸气力或呼吸频率。最近，在接受HFNC的AHRF患者的实际队列中，∆P_nose在预测早期NRS失败方面显示出了很高的准确性。

US可以帮助监测吸气力度。Vivier等人发现，在12名拔管后接受NIV治疗且PS水平不断增加的患者中，US评估的增厚分数（TF）与每次呼吸的膈肌压力-时间乘积（每次呼吸的PTPdi = 平均吸气压力×时间/呼吸频率）之间存在明显的相关性。此外，Umbrello等人还发现，在重大择期手术后符合压力支持通气 (PSV) 自主呼吸试验标准的患者群体中，TF与食道压力-时间乘积 (PTP_es) 和P0.1之间存在明显的相关性。尽管US可以准确估计呼吸努力，但它是一种依赖于操作者的技术，因此很难再现。

对呼吸驱动力进行严格监控的目的是在发现过度激活的迹象后对其进行调节。如前所述，P-SILI应该是在高呼吸动力继发的自主呼吸过程中发生的。因此，将呼吸力度和呼吸频率控制在生理阈值内可降低肺部进一步受损的风险。即采用旨在控制呼吸驱动力的镇静策略可以提高NRS成功率，从而减少对IMV的需求。Kassis等人提出了“肺保护性镇静 ”这一概念，该概念基于患者与呼吸机之间的相互作用，以同步而非唤醒为目标。在这种情况下，应通过直接测量同步性和力度来评估镇静效果。

值得注意的是，在低氧血症自主呼吸患者中使用镇静仍被认为是一个潜在问题，也是一种不规范的做法，这导致在日常工作中的使用非常有限（25%到40%的患者）。

迄今为止，在使用NRS的AHRF患者中使用镇静药物的目的一直是改善耐受性。据研究所知，HFNC本身比NIV更好耐受，因此还没有研究调查过在接受HFNC治疗的AHRF患者中使用镇静药物的情况。相反，过早中断NIV的最常见原因之一是由于疼痛、不适、谵妄或幽闭恐惧症所导致的面罩不耐受。

理想情况下，在对低氧血症患者实施镇静时，呼吸抑制应为零/最小，上呼吸道损伤应为零/最小，同时保持患者易于唤醒。在这方面，Yang等人进行了一项荟萃分析，以评估在 NIV期间使用镇静和镇痛药物的临床疗效。其得出的结论是，在这部分患者中使用镇静药物可降低插管率和谵妄，缩短在重症监护室的住院时间。

从药理学角度来看，镇静药物可直接抑制呼吸驱动。然而，镇静药物方案通常根据评估患者神经系统状态（即唤醒）的量表进行滴定。基于NRS的低氧血症患者临床研究还缺乏以评估镇静对呼吸努力的影响为主要结果的研究。NIV期间最常用的镇静药物是右美托咪定、阿片类药物、苯二氮卓类药物和异丙酚。总结于表2中。

表2 药理作用概要

应解决高呼吸驱动及其原因，辅以药物治疗措施，防止肺部和膈肌损伤。如前所述，非呼吸因素可能会增加呼吸驱动力。因此，应及时发现并纠正疼痛、不适、代谢性酸中毒、发热和其他诱发因素。除镇静药物外，临床医生还可考虑采取非药物策略，将呼吸驱动力的激活控制在生理阈值内。为使患者在NRS的辅助下获得最大的舒适度，可以轮换接口部位、优化通气设置以改善呼吸机与患者之间的互动，以及控制焦虑和疼痛。图1中进行总结介绍了最大限度地控制呼吸驱动的非药物策略。

图1 呼吸驱动过度激活的原因示意图及控制这些原因的药物和非药物方案

在对自主呼吸的AHRF患者进行NRS期间使用镇静药物时，应仅限于在R-ICU或ICU等高强度环境中，由在镇静治疗及其不良反应管理方面具有经验的医生和护士使用，且需对患者进行充分监测。重要的是要强调，为了减少呼吸驱动，这些药物应始终被视为呼吸支持系统（HFNC或NIV）的辅助药物，在这种情况下，呼吸支持系统仍起着主要作用。目前还不能确定在重症监护室中针对AHRF提出的所有方法在其他环境中是否具有可重复性，无论是在患者安全方面还是在疗效方面（即清醒代偿）都是如此。目前还缺乏对接受NRS的 AHRF患者进行镇静的研究，这些研究对多种药物和不同的呼吸支持方法进行了比较。高流量鼻氧（HFNO）是目前建议的一线干预措施，但AHRF的最佳无创治疗方法仍存在争议。

值得关注的是需要对目前可用的镇静药物进行RCT和有效性比较研究。用于自主呼吸AHRF患者的理想镇静药物不仅应抑制通气，还应保持通气动力，对气道通畅性保持安全影响，避免出现谵妄促进自然睡眠，对血液动力学影响较小，并产生抗焦虑作用（图2）。此外，还应该考虑药物的经济可行性、环境可持续性以及在医疗环境中的易用性。目前，还没有一种特定药物完全符合所有这些标准。

图2 理想镇静药物的特点

在随机对照试验中纳入接受HFNO治疗的患者似乎是必要的，因为AHRF的适应症现已明确确立，并已纳入新的ARDS定义中。HFNO的耐受性高且易于使用，这有助于促进模拟镇静从侧重于改善患者耐受性和通气同步性的方法转变为旨在预防P-SILI发作的方法。

将监测、镇静和适当的呼吸支持选择视为自主呼吸AHRF患者管理中不可分割的支柱将有助于识别与达到安全的吸气力度，从而成为“保护性无创呼吸支持 ”新概念的基础（图 3）。反过来，这一过程也要求同时开发微创且成本低廉的吸气强度监测技术，以确定哪些患者可以从这种方法中获益。人工智能（AI）可能会在整合数据、重要参数和镇静水平方面发挥关键作用，从而加强对无创呼吸支持的监测。

图3 “肺保护性镇静 "模式

最近，NRS在AHRF患者的管理使用激增。保持自主呼吸需要临床医生通过密切监测吸气努力和呼吸动力来预测P-SILI的潜在后果。以呼吸频率和辅助肌参与为重点的临床患者评估是可行的，但缺乏客观性。量化呼吸驱动激活情况的理想工具应兼顾无创、低成本和可重复性。在这方面，膈肌US和∆P_nose评估似乎是很有前途的技术。一旦发现过度激活的迹象，就可以采用药物方法抑制呼吸驱动。在这种情况下，右美托咪定作为一种镇静药物，在控制疼痛、不适和焦虑以及预防谵妄方面似乎具有最佳的风险效益。但还需要进一步的证据以便在NRS设置中采用更加标准化的程序。所研究的综合方法应旨在根据患者的吸气努力制定保护性无创呼吸支持策略。