在全球范围内，TBI 是一个公共卫生问题，也是与伤害相关的死亡和残疾的主要原因。TBI 是导致全球神经残疾的前三大神经系统疾病之一。TBI 的发病率因国家而异，但最近的报告估计全球每年有 50-6000 万 TBI 患者。在欧盟，经年龄调整的年度 TBI 估计接近 250 万新发病例。由于高收入国家人口老龄化，老年人 TBI 的发病率正在增加，主要是由于跌倒。在所有年龄段中，TBI 占所有伤害相关死亡的 30-40%。这些数字不仅突出了问题的严重性，还强调了提供适合 TBI 风险较高的亚群的适当预防和治疗策略的必要性。

TBI 后果的多样性和复杂性最好通过由专业的多学科团队提供全面、整体的康复方法来解决，并与患者和家人或护理人员密切联系（以患者为中心的护理方法）。正如最近指出的，音乐疗法对这个框架反应良好，可以采取主动或被动干预的形式，这一决定必须根据干预所针对的主要临床结果以及患者出现的症状的严重程度来做出。当考虑到恢复阶段时，这一点就变得非常明显了。例如，当为处于最低意识或昏迷状态的 TBI 患者提供音乐疗法时，被动听音乐干预可能是最合适的策略，有助于调节唤醒和适度的生理参数。音乐聆听已被证明可以改善中风患者在急性期的认知症状，包括注意力和语言记忆。一种可能性是，这些影响背后的神经生物学机制可能是由于听音乐时大脑区域的广泛参与造成的，这反过来又可能诱导经验依赖性的可塑性，以支持大脑功能的丧失或受损。听音乐的另一个重要好处是情绪的自我调节，因为它招募了奖励系统和大量的边缘和旁边缘区域。由此可见，音乐可用于调节脑损伤后的情绪变化，正如中风患者所证明的那样。此外，由于听音乐本身可以起到强化作用，与传统的康复方法相比，它可能有助于对治疗的依从性。

文献回顾显示，只有少数研究调查了脑损伤后音乐疗法的临床疗效和神经相关性。迫切需要具有基于音乐的干预的大型 RCT，可以为 TBI 康复提供强有力的可翻译证据。

鉴于先前研究对基于音乐的神经康复 （MBNR） 在 TBI 中疗效的性质和局限性，我们试图通过有史以来第一次针对中度至重度 TBI 的大规模 RCT 来解决其中的一些问题。在这项单盲 RCT 中，我们使用了交叉设计，将 n = 40 名 TBI 患者随机分配到 AB 和 BA 两组。使用在线随机数生成器对病变偏侧性 （左/右/双侧） 进行随机化分层。在数据收集的前两个时间点之间的 3 个月内，AB 组 （n = 20） 除了标准护理外还接受了为期 10 周的音乐干预，反之亦然，在第二个 3 个月的数据收集期间。标准护理主要包括医疗保健系统提供的个人疗法，例如物理治疗、职业治疗、神经心理康复和言语治疗。两组在任何时间点接受了相似数量的其他康复治疗（例如，物理治疗或神经心理学康复）。

出于本研究的目的，我们进行了专门针对 TBI 患者需求设计的 MBNR 干预。干预模式改编自两种现有的音乐治疗方法：功能导向的音乐疗法 （https://www.fmtmetoden.se/fmtsiteng/index.html） 和音乐支持训练，这两种方法都已应用于中风康复。我们的方法集中在支持 TBI 后的神经和认知恢复，这与其他类型的音乐疗法不同，后者可能更侧重于情感方面。这项 RCT 的主要结局是认知缺陷的康复，尤其是 EF、注意力和工作记忆。次要目标是增强情绪、情绪调整和上肢运动功能。

干预包括由训练有素的音乐治疗师进行的 20 次单独治疗（每周 2 次，每次 60 分钟）。选择干预的长度、频率和总持续时间 （10 周） 以平衡训练强度与保持参与者的积极性和耐力，以及后勤实践 （例如，前往会议）。重点是使用不同的乐器制作主动音乐，每节课分为三个 20 分钟的模块：（1） 节奏训练（图 1A），（2） 结构化认知运动训练（图 1B），和 （3） 辅助音乐播放（图 1C）。节奏训练包括用手敲打非洲鼓和身体打击乐演奏音乐节奏序列和协调的双手动作。结构化认知运动训练包括在鼓组上演奏音乐练习，具有不同级别的运动元素以及鼓垫和鼓槌的组成，并由治疗师提供钢琴伴奏。辅助音乐演奏包括在治疗师的帮助下学习在钢琴上弹奏参与者自己最喜欢的歌曲，并使用数字音符 （https://www.figurenotes.org/what-is-figurenotes），这是一种使用颜色和形状的特殊记谱系统，最初在芬兰开发，无需事先接受音乐教育即可轻松演奏音乐。

主要结局是额叶评估 （FAB） 的性能变化。FAB 是整体执行功能的衡量标准，由六个子测试组成，涵盖额叶功能的不同方面：概念化、心理灵活性、运动编程、对干扰的敏感性、抑制控制和环境自主性。此外，还进行了计算机化测试，以捕捉 Friedman 和 Miyake 定义的 EF 的更多狭窄方面 （集合移位、更新和抑制）。通过数字-字母任务来测量布景转移，其中指示受试者通过按下两个按钮之一，根据屏幕上出现的数字或字母做出决定。更新是通过听觉 N-back 测量的，其中受试者必须通过按下两个按钮之一来确定听到的和弦与前一个 （1-back） 或之前的和弦 （2-back） 相比是相同还是不同。抑制是通过 Simon 任务测量的，为此，受试者必须在每次出现红色方块时按下右按钮，或者每次出现蓝色方块时按下左按钮，无论方块出现在哪一侧。作为注意力的衡量标准，我们还使用了持续关注反应任务，这是一项数字范围从 1 到 9 的计算机化任务，其中受试者必须通过按下响应按钮来响应除数字 3 以外的所有其他数字。

为了确定行为恢复，使用成人执行功能行为评定量表 （BRIEF-A） 版本对患者进行了评估。在本研究中，我们使用了三个指数：行为调节指数（包括抑制和自我监控量表）、情绪调节指数（包括转变和情绪控制量表）和元认知指数（包括其余量表）。这些指数共同构成了全球执行综合指数。此外，我们确定了 MBNR 对日常认知和情绪功能的影响，如自我报告和照顾者报告问卷对执行功能障碍、抑郁和生活质量 （QoL） 的影响。此外，我们从 TBI 患者及其护理人员那里获得了关于干预体验的主观定量和定性反馈。为了减少辍学引入的潜在偏倚，对认知测试和问卷数据使用具有多重插补的意向治疗 （ITT） 分析。还进行了符合方案的分析，作为评估 ITT 敏感性的一种方式。

我们的中度至重度 TBI 患者样本 （n = 39;1 名患者因与 MBNR 无关的强化钢琴练习而被排除）平均年龄为 41.3 岁 （16 名女性和 23 名男性） 和受伤后平均 8.9 个月，尽管招募标准包括那些在过去 24 个月内受伤的人（表 1）。格拉斯哥昏迷量表 （μ = 11.8） 和创伤后遗忘症持续时间（平均 1-7 天）表明，整个样本的平均严重程度为中等。AB 组和 BA 组之间唯一不同的临床变量涉及损伤的病因。然而，这种差异被认为不具有临床重要性，特别是因为涉及更高能量和可能不同恢复轨迹的交通相关伤害在两组之间平均分配。关于音乐背景，患者平均具有 4 至 6 年的唱歌、舞蹈或乐器演奏经验。

除了 EF 结局的认知改善外，在这项 RCT 中，我们还研究了 MBNR 是否能对 TBI 后常见的进行性脑萎缩产生神经保护作用。体积 MRI 测量，包括基于体素和基于变形的形态测量已被用于识别这种萎缩，具有足够的统计可靠性和敏感性，可应用于相对较小的样本量。至关重要的是，这种脑容量的进行性损失与认知障碍有关，包括语言推理和记忆。因此，体积分析提供了神经退行性变的替代测量方法，这些指标可能作为具有成本效益的神经影像学标志物来评估临床干预的有效性。事实上，这些测量来自 T1 加权图像，这些图像在临床环境中常规且快速地获取，并且其分析可以相对容易地自动化，特别是对于没有局灶性病变的 TBI 患者。在此基础上，先前对慢性期中度至重度 TBI 患者的研究发现，双侧额叶、颞叶、枕叶和岛叶皮层的广泛灰质体积减少，以及胼胝体、放射冠、内囊和脑干的白质体积丢失。重要的是，据报道，在对中风患者进行音乐聆听干预后，灰质体积发生了变化，指出体积分析对监测脑损伤患者基于音乐的干预诱导的结构可塑性变化的敏感性。

在我们最近的研究中，我们发现，在音乐干预期后，AB 组和 BA 组的右额下回灰质体积都显着增加，无论是当这些组在时间上相互比较时（图 3）还是当合并在一起并与对照期相比时（图 4A，至关重要的是，这种变化与干预期间更好的设置转移能力相关（图 4C）。MBNR 后灰质体积最一致增加的其他区域是右额中回和左额上回、扣带皮层、岛叶和小脑。与上述脑萎缩的空间模式非常吻合的一种可能解释是，MBNR 通过提供环境丰富来对抗这种神经退行性变，这已被证明可以防止慢性期 TBI 后的认知能力下降和萎缩。

如上所述，TBI 通常以 DAI 的存在为特征，并构成一种突出的结构断开综合征。因此，它允许研究长距离白质束破坏对分布式脑网络中节点的功能连接 （FC） 的影响，以及至关重要的它们与行为和临床测量的关系。多模式方法不仅对于评估结构和功能神经影像学措施作为敏感诊断标志物的潜在价值很重要，而且对于监测临床试验干预诱导的自发恢复轨迹和适应性神经可塑性也很重要。此外，与灰质也通常受到影响的其他脑损伤疾病（例如中风）相比，TBI 可以在没有可见的局灶性脑损伤的情况下发生，并且很可能仅限于 DAI 引起的轴突应变损伤，这使其成为分析结构连接组损伤对脑 FC 影响的典型案例。由于音乐制作涉及广泛的大脑区域，因此 MBNR 是一种合适的康复策略，它可以通过驱动神经可塑性来平衡受损系统并帮助其恢复最佳功能，从而有助于恢复功能。

出于这个原因，我们研究了 MBNR 对大规模网络中静息态 FC 的影响及其与 EF 结果的关系。更具体地说，我们分析了四个选定大脑网络的 FC 模式：额顶叶网络 （FPN）、背侧注意力网络 （DAN）、显著性 （SAL） 网络和默认模式网络 （DMN），它们被用作种子来评估它们内部以及它们与 CONN 工具箱中包含的静息态网络中的每个其他节点之间的 FC。该选择基于大脑网络，其组成节点先前已被发现在 TBI 后通常会受损的高级认知功能中发挥功能作用，最常见的是 EF、注意力和工作记忆。现有证据进一步支持了这一选择，表明这些认知领域的缺陷与 TBI 后结构或 FC 的改变有关。如上所述，可以提炼出 TBI 后大规模网络异常模式中的一些共性。例如，SAL 网络中结构连接的破坏与持续注意力的缺陷和 DMN 激活的增加有关，这表明需要 SAL 网络完整性才能从以 DMN 为代表的内部导向的关注焦点转变为由 SAL 支持的突出外部刺激。SAL 网络和 DMN 之间允许认知控制的 FC 耦合也被证明在 TBI 后被破坏。此外，成功的记忆编码与健康参与者的 DAN 和腹侧视觉网络激活有关，而 TBI 患者的主动编码受损，他们在 DAN 的节点和调节 DMN 的区域内表现出异常激活。

我们的分析结果表明，MBNR 诱导了 FPN 和感觉运动 （SM） 网络节点之间以及 DAN 和视觉网络节点之间的 FC 增加（图 5A-C）。这种效果可能是由音乐制作招募的高级认知和感知系统之间的迭代交互引起的，这是基于 SM 和听觉反馈的自我监控和运动调整所必需的。DAN 和视觉 （VIS） 网络之间相互作用增加的结果与 DAN 内顶内沟中视觉流的收敛一致。我们还发现 FPN 和 DAN 之间的耦合增加，这可能与改善感知注意力的调节有关，正如最近使用元分析工具的工作所表明的那样。另一方面，MBNR 减少了 DMN 和 SM 网络之间的连接性，这可能反映了 DMN 与 SM 网络介导的任务驱动活动之间的干扰减少（图 5D）。网络内连接揭示了 FPN 和 SAL 网络的特定节点，其中耦合在干预前与干预后的比较中降低。重要的是，FPN 和 DMN-SM 连接的减少与 EF 的认知改善相关（图 6）。特别是，那些在训练后 FPN 网络内以及 DMN 和 SM 网络之间的连接性明显减少的患者在一般 EF （较高的 FAB 评分）和集合移位能力 （即更少的 NLT 错误;DMN-SM FC 降低）以及自我监测中执行缺陷的更大减少（即 BRIEF-A SM 评分较小;FPN FC 减少）。然而，值得注意的是，这些相关性的结果是基于具有一些潜在异常值的患者的中等样本。因此，应谨慎解释这些结果，并在未来更大样本量的研究中得到证实。

总之，在这项随机对照试验中，我们已经证明 MBNR 是一种有效的康复工具，可以改善 TBI 后的认知和行为症状，以及诱导神经可塑性变化。后者通过形态学和静息态 FC 分析在结构和功能上鉴定。从我们的研究结果来看，MBNR 可能提供了一个丰富的环境来减缓 TBI 中报告的脑容量损失，这比在健康老龄化中观察到的要大。因此，我们可以推测 MBNR 是针对脑萎缩和认知障碍的神经保护因子。在检查对静息态网络的影响时，我们可以得出三个主要结论：（1） 它增强了高级认知 （FPN， DAN） 和感知 （SM， VIS） 网络之间的耦合，（2） 减少了 FPN 中网络内和 DMN-SM 之间的连接，以及 （3） 静息态 FC 变化与 EF 的改善相关。综上所述，这些结果表明静息态 FC 是 MBNR 对脑功能影响的敏感标志物。