本研究旨在比较压力控制策略（PC-SV）和传统的容量辅助控制策略（ACV）对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者预后的影响。
介绍
肺保护性通气是指一种被视为是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者对症治疗主要的机械通气方法。它主要通过限制吸气肺泡膨胀（通过潮气量减少与平台压限制介导）和防止肺容量减少（通过足够的呼气末正压，PEEP）来显著改善这些患者的预后。
这些患者通常表现出较高的通气驱动力，因此在ARDS的早期阶段经常需要使用深度镇静来适当控制通气。向自主呼吸的过渡通常具有挑战性，事实上，当存在高通气需求时，可能会出现高潮气量和严重的人机不同步，有可能造成所谓的“患者自伤性肺损伤”，这可以被视为阻碍肺损伤恢复的一种恶性循环。相反，过多的镇静可能会明显影响膈肌的力量和功能，而这在脱机过程开始后是至关重要的。呼吸机引起的膈肌功能障碍被认为是机械通气时间不当延长的罪魁祸首。近期出现了肺与膈肌保护方法的概念，这种方法结合了肺保护方法和自发的膈肌活动，同时避免过度复张以防止膈肌萎缩，这种方法或许有可能改善患者预后。但矛盾的是，研究发现，自发性无辅助呼吸方式控制压力的通气模式是传统容量辅助控制模式的替代方案，其特殊的工作原理可以更好地应对这一基于生理学的通气目标。目前仅有少量证据支持在ARDS患者中使用这种保护肺和膈肌的方法。
本随机临床试验的目的是评估压力控制策略对ARDS患者预后的影响，与容量辅助控制模式（ACV）相比，压力控制策略允许非同步无辅助自主通气（PC-SV），从而最大限度地降低了同步机械呼吸和吸气努力所导致的高潮气量风险。
研究方案
中度至重度ARDS（动脉血氧分压/吸入氧分压（PaO2/FiO2）比值≤200 mmHg，PEEP≥5 cmH2O）的患者，如果满足柏林定义的四项标准且时间不超过48小时，则符合入组条件。
主要排除标准包括：疑似或确诊颅内压增高、镰状细胞病、需要长期氧疗或机械通气的严重慢性呼吸系统疾病、严重烧伤、严重慢性肝病（Child-Pugh C级）、骨髓移植或化疗引起的中性粒细胞减少症、气胸、预计机械通气持续时间短于48小时、决定暂缓维持生命治疗的患者。
本研究将传统的ACV与PC-SV进行了比较，后者是一种时间触发、压力受限、时间循环的通气模式，采用特定的工作原理，允许在不与强制呼吸同步的情况下叠加自发通气。本研究设计了一种特定策略，以相似的呼吸模式（潮气量、I/E 比值和PEEP）设置PC-SV和ACV。在PC-SV组中实施了一个预定方案，其目标是自发通气量达到分钟通气量的10%-50%，并预先设定镇静评分目标，以便在镇静停止后立即进行自发通气。ACV组则根据类似的镇静评分目标鼓励减少镇静。
所有患者无论其随机分组如何，最初均采用在深度镇静状态下接受ACV通气（潮气量为6毫升/千克预测体重 (PBW)，吸气流量保持恒定）。如先前研究所述，逐步增加外部PEEP以达到28cmH2O的吸气平台压力。
PC-SV中的PEEP也称为低气道压力，在入院后的最初3小时内按照ACV中的定义进行设置。将高气道压（PHigh）持续时间设定为1秒，调整PHigh水平使潮气量为6 mL/kgPBW，平台压低于或等于28cmH2O。设定最初低气道压力持续时间以获得与ACV相同的呼吸频率（pH值介于7.30和7.40之间）。
入组24小时后，停用神经肌肉阻断剂 (NMBA)，每天调整镇静以维持Richmond躁动镇静量表 (RASS) 评分维持在-2与-3之间，并将低气道压力时间延长至2秒（相当于呼吸频率设定为20次/分钟），以促进自主通气。目的是获得占总分钟通气量10%-50%的自发通气，自发潮气量低于或等于6mL/kgPBW。通过每天至少三次在呼吸机屏幕上观察呼吸机分钟通气趋势曲线来评估自主通气对总分钟通气的贡献。然后根据一种简单的算法调整镇静和/或呼吸机设置以维持自主通气的目标，同时修改分钟通气或镇静。
在入组后的前24小时内，维持入组后最初3小时内定义的初始ACV呼吸机设置（潮气量为6mL/kgPBW，ACV与PEEP达到28cmH2O的吸气平台压力，与PC-SV组相同）。24小时后，建议停止NMBA，并每天调整镇静剂，以保持RASS评分在-2和-3之间，与PC-SV组相同。建议根据简单定义每日评估患者与呼吸机的不同步情况，以进一步调整镇静和/或呼吸机设置。如果ACV组的平台压高于28cmH2O，或者PC-SV组的潮气量低于6mL/kgPBW（尽管平台压为28cmH2O），则应考虑降低PEEP。
只有在优化了镇静措施但仍未达到可接受的患者呼吸机适应标准时，才考虑在入院后 24小时初始停止后恢复NMBA的可能性。对于PaO2/ FiO2比值低于或等于100 mmHg的重度低氧血症患者，建议采取俯卧位。
主要终点是随机分组后第60天因任何原因导致的院内死亡。次要终点包括第28天的死亡率、无呼吸机天数、无器官衰竭天数和无血管活性药物天数、入院后最初7天内接受的血管活性药物和辅助药物总量、治疗最初7天内难治性低氧血症的发生率、最初7天内需要辅助治疗低氧血症的患者比例、第28天未使用镇静剂的存活天数、入组后前7天使用的镇静剂和NMBA总量、第1天至第7天的平均镇静水平（使用RASS评分评估）、第1天、第3天和第7天使用RASS评分评估的镇静程度、机械通气时间和重症监护室住院时间。难治性低氧血症的定义是，尽管FiO2为80%或更高，但PaO2低于55mmHg或SaO2低于88%的持续时间超过30分钟。
预先计划的亚组分析包括根据入院时的PaO2/FiO2（≤或>100 mmHg）、呼吸系统顺应性（<或≥35 mL/cmH2O）和放射学评分（≤或>7）进行分析。此外，还收集了入院时胸片四个象限肺不张的放射学量化评分（从0分到12分，分别代表四个象限无不张和肺泡不张）。
统计分析
样本量计算显示，假设对照组的死亡率为35%，则每组350例患者在0.05的双侧水平上提供80%的功率以检测PC-SV组的死亡率绝对值降低了10%，其依据是肺保护性通气的潜在综合效应、最大限度地降低肺动脉高压波动的风险以及镇静作用的降低。
根据数据分布情况，数据以数字（%）、中位数[四分位数间距，IQR]或平均值±标准偏差表示。计算了平均差异、中位数差异和风险比（RR）的95%置信区间（95% CI）。未对缺失数据使用估算技术。
所有分析均按照方案中的预设进行。连续变量采用t检验或Mann-Whitney检验，分类变量采用Chi2检验或Fisher精确检验评估组间的差异，构建死亡率，并采用logrank检验比较组间的差异。
结果
共筛选出2371名符合纳入标准的患者（图1）。2013年2月至2018年10月期间，法国22家重症监护病房共纳入了700名患者，其中348人被随机分配至PC-SV策略，352人被随机分配至ACV策略。一名被分配到PC-SV组的患者在方案启动前撤回了同意书。22个参与地点的入组患者中位数为27例 [IQR 6-50]。69名患者完成了60天的随访，并纳入了所有临床终点的分析，基线特征见表1。
图1 试验中患者筛选情况
表1 采用容量辅助控制通气策略和压力控制通气策略（允许非同步无辅助自主通气）的患者的基线特征
表2显示了第1、3和7天的呼吸变量。PC-SV组第1、3和7天的潮气量略高于ACV组，PC-SV组第3天的呼吸频率低于ACV组，PC-SV组第7天的PEEP值高于ACV组。使用PaO2/FiO2比值评估氧合情况，PC-SV组第1天的氧合情况高于ACV组，但第3天和第7天两组的氧合情况无差异。
表2 采用容量辅助控制通气策略和压力控制通气策略进行非同步无辅助自主通气治疗的前七天的呼吸变量
PC-SV组达到最佳自主通气目标（占总分钟通气量的10%-50%）的患者比例在第1天约为4%，第3天为43%，第7天为39%。接受PC-SV治疗的患者在60天内因任何原因住院死亡的死亡率为34.6%，而接受ACV 治疗的患者为33.5%（P=0.77；RR=1.03（95%CI 0.84-1.27），log-rankp=0.65，表3与图2）。
图2 容量辅助控制通气策略（ACV）和允许非同步非辅助自主通气的压力控制策略（PC-SV）从随机分配日（第0天）到第60天的院内死亡概率
PC-SV组和ACV组在第28天的死亡率、第28天无呼吸机天数、无器官衰竭天数和无血管活性药物天数、通气时间和ICU住院时间方面没有差异。两组患者在入院后最初7天内接受的血管活性药物和液体总量并无差异，PC-SV组和ACV组在治疗的最初7天内发生严重和难治性低氧血症的几率并无显著差异。PC-SV组在治疗的前7天因低氧血症需要辅助治疗的患者比例低于ACV组。与 ACV组相比，PC-SV组在最初7天内使用俯卧位的频率较低。两组患者使用其他辅助疗法治疗低氧血症的人数相似，PC-SV组和ACV组的气胸发生率并无差异（表3）。
表3 容量辅助控制通气策略和压力控制策略允许非同步无辅助自主通气的主要结果变量
PC-SV组比ACV组在纳入后的前7天所接受的镇静药物和NMBA总量更少，即PC-SV组的平均镇静水平低于ACV组。PC-SV组和ACV组在第28天时无镇静药物的存活天数并无差异。
无论预设的患者亚组（即PaO2/FiO2≤或>100 mmHg；呼吸系统顺应性<或≥35mL/cmH2O；放射学评分≤或>7）定义如何，PC-SV组和ACV组在第60天的住院死亡率均无差异。
讨论
纳入大量ARDS患者的随机临床试验结果表明，与传统的ACV策略相比，系统性地使用特定的压力控制通气模式（即PC-SV）更有利于自发通气，同时将其风险降至最低，不会影响死亡率、器官衰竭及呼吸机使用的天数，且与传统的ACV策略相比，减少了镇静的需求。
在治疗的第一周，难治性低氧血症的发生率没有差异，但PC-SV组需要辅助治疗低氧血症的患者比例低于ACV组。较特别是，PC-SV组比ACV组更少使用俯卧位。但两组患者在最初28天内的气胸发生率相似。
压力控制通气是ACV的替代方法，其生理效应已得到充分描述。研究中使用的PC-SV 模式与通常所说的APRV模式有一些相似之处，后者允许提供两个正压水平，允许在呼吸周期的任何阶段（即在两个压力水平）进行不受限制和无支持的自主呼吸。PC-SV采用与APRV 相同的工作原理（两个压力水平，不同步），但可根据传统的送气时间和呼吸频率进行调节（与传统APRV设定的极短呼气时间相反）。与传统压力辅助控制不同的是，患者的努力无法触发辅助呼吸。本研究假设PC-SV可以帮助维持肺保护性通气，并从非同步非辅助自主呼吸的预期效果中获益。根据一项表明其可行性和安全性的工作台和临床研究将PC-SV设置与专用方案相结合以获得相当于总分钟通气量10%-50%的SV。
研究显示，即使自发通气量仅达到总通气量的50%左右，潮气量仍能维持在6mL/kg PBW。本研究是首次对大量ARDS 患者进行评估，在其他条件相同的情况下，采用特定通气模式进行自主通气对患者预后的潜在益处。
本研究观察到的死亡率与最近的ARDS随机临床试验一致，略低于最近最大的LUNG SAFE观察性研究。但本研究无法证明在ARDS早期阶段使用压力调节通气模式是否能改善预后，而与自主通气相关的深度镇静和NMBA剂量在最初一周的显著减少是支持这一策略的唯一一致的有利信号，不使用呼吸机的天数并未增加。此外，这项实用性研究的非盲法性质无法区分不同的通气模式和医生的行为，也无法区分第一周观察到的深度镇静的减少情况。
为防止过度吸气导致高跨肺压力波动，PC-SV组的最大自主通气目标设定为50%。不能排除更多的自主通气可能会带来更多益处。根据对严重低氧血症采用俯卧位的建议，实验组患者的俯卧位翻身次数明显减少。虽然俯卧位对重度ARDS患者的预后有积极影响，但与较低镇静评分相关的自主通气可能会使护理人员不考虑采用俯卧位。另外，也不能排除PC-SV组患者较少达到建议俯卧位的预定低氧血症目标，表明了这种方法有利于气体交换。事实上，经过精心设计的生理学研究已经表明，自主通气更有利于肺部复张，改善氧合，从而防止严重的低氧血症。
局限性
ACURASYS研究结果表明，在机械通气的最初几个小时内广泛使用NMBA对最严重的ARDS患者的预后可能产生有益影响，但这些结果并未得到ROSE试验的证实，因此系统性的应用NMBA于早期严重ARDS患者也不再被推荐。本研究中观察到的NMBA和镇静剂治疗的减少，或许可能是方案激励的结果，而非通气模式本身的影响。尽管如此，这些研究结果明确表明，压力调节通气模式在这些情况下可能是有效和安全的。本研究的局限性还在于其非盲法性质，以及在出现严重低氧血症时由主治医生酌情使用的辅助干预措施。此外，试验国家可能缺乏PC-SV经验，尽管实验组和对照组的策略都有规定，但在研究前，这些中心优先使用了ACV，这也可能干扰了护理人员的行为。
总结
总之，与潮气量和PEEP水平相似的传统ACV相比，基于特定压力控制通气模式以鼓励最小风险下自发通气的策略并未显著降低死亡率，但减少了对镇静剂和低氧血症辅助疗法的需求。
译者 ：钱子怡 呼吸治疗师；从事神经重症患者气道管理、呼吸支持等相关工作
