脑静脉血栓形成（CVT）后罹患癫痫的个体风险是多少？在该队列研究中，作者开发了 DIAS3评分，用以预测CVT后晚期癫痫的风险，并对其进行了外部验证，结果在2024.10的JAMA Neurology上线
【Ref: JAMA Neurol. 2024 Oct 21.doi: 10.1001/jamaneurol.2024.3481】
研究背景
癫痫发作是脑静脉血栓形成 (CVT )后最常见、最严重的残留症状之一。大约 30%~50% 的 CVT 患者会出现急性症状性癫痫发作，即诊断后 7 天内发生的癫痫发作。在CVT急性期之后，这些诱发的癫痫发作通常不需要使用抗癫痫药物 (ASM) 来预防后续癫痫发作。此形成鲜明对比的是，1/10的CVT患者出现晚期癫痫发作（即诊断后 7 天以上发生的癫痫发作），并且 10 年内的复发率＞70%，根据现行国际抗癫痫联盟标准，可以诊断为癫痫。在一项对连续 1127 名 CVT 患者的国际多中心队列研究中，晚期癫痫发作的基线预测因素包括去骨瓣减压、脑出血、癫痫发作（不包括癫痫持续状态）、急性期癫痫持续状态和硬膜下血肿。在单中心回顾性研究中发现的其他风险因素包括入院时昏迷、局灶性神经功能障碍、幕上病变、额叶受累、上矢状窦血栓形成、乙状窦血栓形成、皮质静脉血栓形成和遗传性血栓形成倾向。
由于缺乏关于 CVT 后癫痫的可靠数据，因此对这些患者的癫痫预防和治疗指导很少。目前的指南建议对入院时至少有 1 次早期癫痫发作且存在幕上病变的急性 CVT 患者开始使用 ASM，以防止进一步的早期癫痫发作。然而，目前尚无关于预防晚期癫痫发作（即 CVT 后癫痫）的指南。对于主要处于工作年龄且以女性为主的 CVT 患者群体来说，癫痫的诊断以及随之而来的长期使用 ASM 的需要会对就业能力、流动性、生活质量和计划生育产生重大影响。因此，对预测个体患者 CVT 后癫痫风险的工具的需求尚未得到满足。
本研究旨在通过 3 项独立的跨国队列研究开发并外部验证 CVT 后癫痫的预后风险评分。无论是在低收入、中等收入国家还是高收入国家，该评分可在床边根据常规临床实践中随时可用的变量计算。
研究方法
评分制定：国际 CVT 联盟 、的数据(n = 1128)
这是一个大型国际医院多中心 CVT 队列，包括来自 12 个国家的 13 个医院 CVT 注册中心
评分验证：2 个独立多中心队列的数据，即 ACTION-CVT (n = 543) 和以色列 CVT 研究 (n = 556)。
在 2937 名符合条件的、连续入选的经放射学验证的 CVT 成年患者中，710 名在 CVT 之前有癫痫病史、随访时间少于 8 天且晚期癫痫发作情况不详的患者被排除在外。
CVT诊断
根据国际指南使用CTV、MRV、导管血管造影术或尸检来确认 CVT 的诊断
评分制定：DIAS3
根据现有文献和临床合理性开发，包括在急性期收集的 6 个易于获取的临床变量：
去骨瓣减压
发作病脑出血
发病年龄
急性期癫痫发作（不包括癫痫持续状态）
急性期癫痫持续状态：发病及确诊CVT后7天内癫痫发作≥5min或30min内多次癫痫发作，发作间期意识水平没有恢复
发病时的硬膜下血肿
研究结局：首次晚期癫痫发作的时间
定义
晚期癫痫：CVT 后 7 天以上发生的癫痫
急性症状性癫痫：发病到CVT诊断后7天以内的任何癫痫发作
癫痫持续状态：持续癫痫发作≥5min或在30min内有多次癫痫发作，期间意识未恢复正常
统计学分析：
使用 Cox 比例风险回归模型模拟 CVT 后 1 年和 3 年晚期癫痫发作的风险。在推导队列中，使用预测均值匹配的多重填补法填补缺失数据点，并使用 Rubin 规则汇总结果。使用岭惩罚调整系数以防过度拟合。在验证队列中，使用预测均值匹配的单次填补法填补缺失数据点。
使用 1000 个样本的引导法对模型进行了内部和外部验证。模型性能的评估依据是鉴别力和校准。鉴别力（即模型区分晚期癫痫发作和不晚期癫痫发作患者的程度）使用 95% CI 的一致性 AUC计算。校准力（即预测的晚期癫痫发作风险和观察到的晚期癫痫发作风险之间的一致性）使用校准图进行评估。计算了推导队列中预测 1 年 CVT 后癫痫风险（10% 和 20%）阈值的分类指标（敏感性、特异性、阳性和阴性预后值、时间依赖性）。根据患者咨询的假定临床相关性和现实环境中 CVT 后癫痫的预期风险水平来选择临界值。使用 SPSS 版本 28.0（IBM）和 R 统计编程版本 3.5.1（R Foundation for Statistical Computing）进行分析
图1：研究流程图
研究结果
该模型使用来自 1128 名患者的数据开发而成（图 1）。中位年龄为 41 岁（IQR，30-53），805 名患者为女性（71%）。基线特征和治疗方法如表 1所示。
在中位随访期 12 个月（IQR，3-26）内，128 名（11%；95% CI，10%-13%）患者出现首次晚期癫痫发作。从诊断到首次晚期癫痫发作的中位时间为 5 个月（IQR，0-13），90 名患者在 CVT 诊断后 1 年内出现首次晚期癫痫发作。与无癫痫患者相比，癫痫患者的随访时间更长（中位随访期为 8 个月 [IQR，12-41] vs 中位随访期为 13 个月 [IQR，5-28]；P = .004）。
在 128 名罹患癫痫的患者中，在 100 名有数据的患者中，有 43 名在首次晚期癫痫发作时接受了 ASM 治疗。在首次晚期癫痫发作后，在 101 名有数据的患者中，有 91 名接受了 ASM 治疗。在首次晚期癫痫发作后 12 个月（IQR，4-31）的中位随访期内，122 名有数据的患者中有 81 名出现复发性癫痫发作（表 1）。
表1：患者的基线特征
表 2列出了HR、系数以及所提出的模型公式，该模型用于估计 CVT 诊断后 1 年和 3 年内个人癫痫风险。比例风险假设得到满足，表明风险随时间保持稳定。在内部验证中，DIAS3评分预测 CVT 后癫痫的 AUC在随访后 1 年和 3 年内均为 0.74（95% CI，0.70-0.79）。校准图表明，在较低的预期风险范围内，癫痫风险被略微高估，而在高预期风险范围内，风险有被低估的趋势，但总体而言，预测风险和观察到的风险是一致的（图 2）。
表2：DIAS3评分中每个预测因子的HR值和系数
图2：衍生和验证队列中预测CVT后1年和3年癫痫的校准图
根据 DIAS3评分，预测 1 年内癫痫风险范围为 7%（没有风险因素的年轻患者）至 68%（存在所有风险因素的老年患者），预测 3 年内癫痫风险范围为 10% 至 83%。1年预测风险＞30%的患者有2%，3年预测风险＞30%的患者有8%。表 3显示了基于各个预后变量的存在情况的 CVT 后癫痫风险。
表3：脑静脉血栓形成后癫痫的预测表
内部和外部验证表明，推导队列（1 年和 3 年：AUC，0.74；95% CI，0.70-0.79）和 2 个独立验证队列（ACTION-CVT）1 年：AUC，0.76；95% CI，0.67-0.84；3 年：AUC，0.77；95% CI，0.66-0.84；以色列 CVT 研究 1 年：AUC，0.80；95% CI，0.75-0.86。校准图表明预测风险与观察到的风险之间具有足够的一致性。
研究结论
DIAS3评分是一种简单的工具，可帮助预测个体患者 CVT 后癫痫的风险。该模型可提高个性化医疗的机会，并可能有助于抗癫痫药物决策、患者咨询和促进 CVT 癫痫发生研究。
讨论与阅读体会
CVT后癫痫的发病率（每 1000 人年 30 人）与缺血性卒中和脑出血后的癫痫发病率（每 1000 人年分别为 18 人和 40 人）相当。大多数CVT患者在发病时预测患CVT后癫痫的风险相对较低。DIAS3评分既可用于识别急性期后可能不需要长期 ASM 治疗的患者，也可用于识别预测入院时CVT后癫痫风险增加的患者亚组。验证队列中对CVT后癫痫预测风险的轻微高估（图 2）反映了推导队列和验证队列之间癫痫发作基线风险的差异。由于样本量大、背景多国、人群多，我们认为模型推导人群可推广至大多数高收入和中等收入国家中的真实 CVT 患者。因此，预测风险未重新校准。
尽管大多数晚期癫痫发作发生在 CVT 诊断后的第一年内，但第一次晚期癫痫发作的中位时间约为 5 个月。因为结构变化能够引发自发性癫痫发作，CVT 诊断和第一次晚期癫痫发作之间的延迟可能促成不可逆的致痫过程。动物模型中抗癫痫化合物的研究表明，癫痫发生发展可能可以改变，是一个潜在的治疗目标。
在衍生队列中，43% 的患者在第一次晚期癫痫发作时接受 ASM 治疗。尚不清楚早期、长期、更积极的治疗方法或特定的 ASM 类型是否更有效地预防 CVT 后癫痫，迫切需要在该领域开展更多研究。对未经选择的患者进行此类研究需要大量队列，这尤其具有挑战性，因为 CVT 相对罕见，并且观察到晚期癫痫发作仅发生在这些患者中的约 10% 中。提出的模型可以帮助丰富未来的研究人群，以更有效地研究这些问题。
脑出血患者在急性期出现癫痫持续状态（CVT 患者中较为常见的情况），估计患癫痫的风险约为四分之一。计算个体化癫痫风险的能力可能有助于患者咨询，并有助于改善关于急性期后继续或停止 ASM 的共同决策。此外，还可以建议癫痫预测风险较高的患者在 CVT 后的一段时间内不要驾驶或从事安全敏感工作。
DIAS3评分是根据当前预测模型研究的方法标准开发和外部验证的，表明预测风险和观察到的风险之间具有足够的一致性。本研究的结果强调了基于现有文献选择的变量的预测潜力。然而，由于预测性研究设计，纳入的预测因素不一定为癫痫的致病因素。例如，去骨瓣减压更可能是广泛性脑实质损伤的标志，而不是癫痫的直接原因。
该研究的主要优势是使用了 3 个相对较大的 CVT 患者队列，这些患者来自广泛的地理区域，具有非常详细的数据，因此可以进行大型推导和外部验证队列，尽管是一种相对罕见的疾病，但其队列规模与其他类似的卒中后癫痫模型的队列规模相匹配。与预测动脉缺血性和出血性中风后癫痫的模型相比，该模型在内部和外部验证中的表现显示出相似的辨别能力。此外，研究人群的特征，特别是那些对模型开发至关重要的特征，与之前的 CVT 研究一致，支持研究结果的普遍性。使用可在床边使用计算器计算的常规变量，可以直接转化为临床实践。
尚待解答的重要知识空白包括首次晚期癫痫发作的时间是否会影响癫痫复发的风险，哪些患者可以在什么时间点停止服用 ASM，以及 CVT 后癫痫对生活质量和其他患者报告结果的影响。
这项研究有几个局限性。首先，结果和影像学检查没有经过集中判定。其次，由于该模型是使用真实世界数据建立的，癫痫的发生可能受到 ASM 治疗的影响，因此不能反映癫痫的自然病程。相反，该模型旨在用于临床和研究环境，因此，它对接受治疗和未接受治疗的患者都适用，这一点很重要。第三，部分回顾性设计包括少量关键变量的缺失数据。然而，部分缺失数据的患者比例很小，可以按照既定的填补技术进行处理。在对研究中纳入的患者进行回顾性审查时，可能没有系统地记录癫痫发作事件。第四，不同队列之间基线变量和癫痫发生率存在差异。这可能归因于纳入队列之间的研究设计和 CVT 病因差异（主要是患者选择、回顾性与前瞻性入组以及随访常规）。从症状出现到 CVT 诊断的中位时间在衍生队列（5 [IQR，2-10] 天）和 ACTION-CVT 患者队列（4 [IQR，1-10] 天）之间没有显著差异。以色列 CVT 研究队列的数据不可用。尽管如此，由于独立研究人群的评分表现一致，因此对这些人群的普遍性可能很高。第五，尽管以色列 CVT 研究队列中的所有患者都接受了 1 年内晚期癫痫发作发生率评估，但并未定期收集晚期癫痫发作的具体日期。因此，模型的预测准确性可能在该队列中有所下降，并可能导致观察到的晚期癫痫发作发生率较低。此外，无法计算该队列的 3 年风险。癫痫患者的随访时间较长可能导致对 3 年风险的估计过高，而随访时间受限可能会限制计算出的 3 年风险的可靠性。第六，尽管包括大型国际合作队列，但缺乏来自东南亚和非洲及南美洲大陆地区的患者代表性。在研究人群中没有代表的地区应谨慎使用该评分。
