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重型颅脑损伤( TBI )可导致短暂的自主神经系统( ANS )功能改变和阵发性交感神经过度兴奋( PSH )综合征的发生。Wroclaw大学临床医院ICU开展了单中心回顾性研究探讨ANS指标变化、脑自动调节与PSH综合征的关系。相关成果发表在2024年10月的Neurocritical Care杂志上。
DOI:10.1007/s12028-024-02149-1
引言
TBI患者的转归不仅受脑损伤严重程度的影响，还受全身功能障碍程度和外周器官功能的影响。最近的研究表明，自主神经系统( ANS )紊乱可能显著影响患者总体预后。ANS通过下丘脑-垂体轴和免疫系统调节全身对TBI引起的中枢炎症过程产生反应，这将导致颅外器官功能受损，心血管调节失调，代谢和免疫功能障碍，最终致使全身炎症反应增强和多器官功能衰竭。ANS功能的评估通常使用心率变异性( HRV )描述心动间隔的变化，用压力反射敏感性( BRS )定量反映人体压力感受性反射功能。既往对TBI和急性脑损伤人群的研究已经报道了此类人群的心血管调节受损及交感神经和副交感神经之间的失衡。约8 ~ 33 %的TBI患者存在交感神经系统活性增强，表现为阵发性交感神经过度兴奋( PSH )。PSH可在脑损伤的各个阶段都有观察到。PSH的诊断依赖于2014年标准化的临床PSH评估量表(PSH-AM )评分系统，该评分系统也是评估PSH严重程度和监测PSH治疗有效性的有价值的工具，但由于其本身存在非特异性，找到早期、准确识别PSH的生物标志物可能是改善TBI患者预后的关键。此外，ANS与大脑自动调节功能存在关系。CBF调节是一个复杂的过程，受到ANS的调节。肾上腺素能受体在脑血管系统中的多样性分布使得对交感神经刺激的反应高度依赖于受体的类型、在血管中的密度、释放的神经递质的浓度以及其他血管活性化合物的存在；胆碱能神经纤维在脑血管中同样密集，受副交感神经支配，这也可能影响脑血流量( CBF )和脑血流自动调节的幅度。既往有研究提出平衡交感神经和副交感神经反射可能优化CBF以应对血压的上升和下降。但在自主神经功能衰竭的患者中，脑自动调节功能仍可保持完好。了解ANS和脑自动调节之间的关系是持续争论的主题，可能是改善TBI护理的重要一步。本研究探索了ANS活性与PSH发病率之间的关系，旨在确定自主神经指标作为显著危险因素的效用。此外，本研究还分析了PSH患者的脑自动调节，并描述了ANS与TBI后早期脑自动调节的关系。研究推测，在接受标准重症监护治疗的患者中，TBI后早期的ANS和脑自动调节功能受损可能会影响较差的预后和发病率。
研究方法
数据收集和患者管理
本研究回顾性分析了2011~2022期间Wroclaw大学临床医院ICU收治的中重度TBI患者的资料。纳入标准：( 1 )年龄≥18岁；( 2 )中重度TBI；( 3 )留置ICP；( 4 )监测开始时患者血流动力学稳定。排除标准：( 1 )既往或并发诊断可解释自主神经功能障碍症状(例如,长期糖尿病、缺血性心脏病等)；( 2 )并发创伤性脊髓损伤；( 3 )缺乏入ICU后24 h内启动的高质量、高分辨率的频率信号记录。流程图如图1所示。![]()
图1：研究流程图
患者在ICP植入术后直接进入ICU。入室后所有患者均行多模态监测，包括动脉血压( ABP )、颅内压( ICP )、脑灌注压( CPP )信号。患者根据入院时有效的颅脑损伤治疗指南和多发伤指南进行治疗。在整个随访期间，所有患者均接受镇静、气管插管和机械通气治疗。所有患者应用ICP / CPP管理算法，旨在通过治疗干预使ICP低于20 ~ 22 mm Hg，CPP高于60 mm Hg。每例患者的初始神经功能状态根据入院时的GCS评分确定，使用梅奥临床 TBI严重程度分级标准来定义颅脑损伤的严重程度，采用损伤严重程度量表，根据柏林定义对损伤严重程度进行量化。所有患者均监测全身并发症，包括炎症反应、机械通气时间、ICU和住院时间。总队列的临床特征分为两组：孤立性TBI和以TBI为主的多器官创伤。临床短期结果在出院时使用格拉斯哥预后评分( Glasgow Outcome Scale，GOS )进行评估，并定义为( GOS 1 ~ 3分)差和( GOS 4 ~ 5分)好。采用PSH - AM诊断PSH。PSH - AM评分有两个组成部分：临床特征量表，用于识别主要特征的强度；诊断可能性工具，用于评估存在PSH的可能性。将总得分的两部分相加得到PSH - AM总得分，评估PSH诊断的可能性。PSH - AM评分17分表示可能诊断为PSH。由2名独立研究者根据临床病程将PSH定义为至少3次发作，且发作次数≥2次：( 1 )心动过速，( 2 )呼吸急促，( 3 )高血压，( 4 )发热，( 5 )出汗，( 6 )出汗肌张力障碍，排除其他原因(例如,疼痛控制不佳、感染、癫痫发作等)。信号监测
CPP定义为MAP与ICP之差。采用梯形内插法计算ICP或CPP信号高于或低于预定阈值的曲线下面积(AUC )作为累积压力时间剂量( PTD，mm Hg / h)。将PTDICP阈值上限设定为22 mm Hg，PTDCPP阈值下限设定为60 mm Hg。使用ICM + 系统以200 Hz的采样频率连续记录。信号监测开始于患者入住ICU的前24 h内，并持续至患者入住ICU的整个过程，研究只纳入了前5天的数据。对于需要行去骨瓣减压术的患者，术后停止监测。由于去骨瓣或患者死亡，记录周期可能短于5天。参数估计采用两种方法：( 1 )通过计算整个监测期间的平均值(最长可达5天)；( 2 )通过确定每个指标的日平均值来观察暂时的变化。脑血管自动调节功能监测
采用PRx评价脑血流自动调节功能。PRx被估计为ABP和ICP的慢波振荡之间的皮尔逊线性相关系数，在5分钟的移动平均窗口中，每10秒更新一次。PRx > 0.3 a.u.被归类为与"受损"的脑自动调节有关。ANS测量
基于Westerhof等人提出的序列互相关方法，在时域上评估BRS。计算方法：收缩压峰间期的10 s节段与ABP信号导出的相应收缩压时间序列之间的回归线的斜率。按照欧洲心脏病学会和北美起搏与电生理学会工作组描述的标准进行HRV分析。此外，计算HRV信号的总功率和低频与高频成分的比值( LF / HF )。在时域上，测定连续心搏数的标准差( SDNN )和连续心搏数均方差值的平方根( RMSSD )。研究结果
基线数据
在2011年至2022年间，共有528例TBI患者被收入Wroclaw大学医院ICU，并被评估纳入研究。其中女性66例( 27 % )。队列的中位年龄为33± 24岁。入院时GCS评分中位数为6 ± 4分，运动评分中位数为4 ± 2分，损伤严重程度评分中位数为25 ± 23分。大多数患者( 84 % )需要血管活性药物进行循环支持。入ICU前，15例( 23 % )患者进行了血肿清除术。16例( 24 % )保守治疗无效的ICP患者行去骨瓣减压术。感染性并发症占总队列的65 %。17例( 26 % )患者院内死亡，不可逆性脑损伤是主要死亡原因。孤立性颅脑损伤( n = 23 , 35 %)与多发性颅脑损伤( n = 43,65 %)患者的临床特征比较见表1。多发伤患者( 29 ± 14岁)较单纯颅脑损伤患者( 50 ± 28岁, p = 0 . 001)年轻。多发伤的主要原因是交通事故( 76 % )。此外，与单纯TBI患者相比，多发伤患者更频繁地经历院前低血压( p = 0.036)、脑水肿( p = 0.020)和弥漫性轴索损伤( p = 0.038)。![]()
表1：按损伤类型(孤立性颅脑损伤或合并严重颅脑损伤的多发伤)分类的创伤性颅脑损伤患者总体队列的基线特征
神经监测和ANS测量每日变化
在第1天至第5天之间的总队列中，神经监测或ANS指标均未发现显著变化。这些参数的日平均值的变化如图2所示。16例患者出现颅内高压，平均每日PTDICP为8.1 ± 20.4 mm Hg / h。18例患者出现低CPP发作，平均每日PTDCPP为7.8 ± 28.6 mm Hg / h。![]()
图2：神经监测参数和自主神经系统指标的日平均值。从第1天到第5天，在整个队列中没有发现明显的变化
神经监测和ANS测量平均值
各组患者神经监测参数ANS指标和脑自动调节的中位数，以及按创伤类型(多发伤vs .孤立性颅脑损伤)，见表2。与多发伤患者相比，单纯损伤患者的SDNN ( 49± 44 vs.34 ± 32 ms ; p = 0.046)和RMSSD ( 45 ± 42 vs.33 ± 30 ms ; p = 0.041)更高。其他参数未显示出与损伤类型(见表2)相关的显著差异。ANS - ICP关系的结果详见补充数据，表明ANS - ICP关系是非线性的，其中ICP对HRV LF / HF ( p = 0.004)的影响最强。![]()
表2：脑外伤患者的神经监测参数、脑自动调节和自主神经系统指标与损伤类型、PSH综合征的诊断、院内死亡率及短期结局的关系
ANS和脑血管自动调节功能
48例( 73 % )患者存在脑血流自动调节功能受损。如图3a所示，在该组中，较差的大脑自动调节(较高的PRx )与较低的BRS ( rS = -0.36 , p = 0.017)之间观察到了中等程度的相关性。此外，如图3b所示，在HF ( rS = -0.30 , p = 0.048)中，大脑自动调节功能较差与HRV较低之间存在中等程度的相关性。在脑血流自动调节完整的患者中，PRx与HRV SDNN ( rS = 0.50 , p = 0.039 ;见图3c)和HRV RMSSD ( rS = 0.51 , p = 0.034 ;见图3d)之间存在此消彼长的关系。![]()
图3:脑血管自动调节( PRx )与压力反射敏感性( BRS )之间的Spearman相关
PSH症状
根据PSH-AM量表，本研究纳入的患者中，PSH综合征可能性9例( 14 % )，可能性13例( 20 % )，不可能性44例( 66 % )。该分类是基于ICU治疗的第9天至第15天之间评估的临床指标，是在信号分析(我们只纳入了前5天)之后进行的。PSH的临床危险因素在很可能组和可能/不可能组之间的比较见附表3。值得注意的是，除了气管切开( p < 0.001)和弥漫性轴索损伤( p = 0.013)外，其他临床参数(年龄、发热或多发伤)均无显著性指标。9例PSH患者均预后不良。其中6例( 67 % )患者存在脑血流自动调节功能受损；然而，这一比例与可能/不可能PSH ( 41 / 57,72 %)的患者相当。PSH患者与可能/不可能PSH患者的神经监测参数、ANS指标和脑自动调节的中位值比较见表2。PSH患者的HR ( 70± 7次/分)低于无PSH的( 78 ± 19次/分, p = 0 . 027)。此外，PSH患者LF ( 253 ± 178 ms2)的HRV高于非PSH ( 176 ± 227 ms2 ; p = 0.035)。PSH ( 22 %和22 %)患者与无PSH ( 25 %和29 %)患者相比，颅内高压期和CPP过低期的发生率无显著性差异。预测PSH
ROC曲线分析表明，LF ( AUC = 0.70 , p = 0.009)的HR ( AUC = 0.73 , p = 0.006)和HRV都是PSH的中度预测因子，如图4a所示。在PSH的多因素Logistic回归模型中，LF和HR的HRV分别由标准临床因素(年龄、性别、GCS评分)和PSH综合征的危险因素(发热、弥漫性轴索损伤、多发伤)调整。最终模型(χ2 = 8.59 , p = 0.014)详见表3。包括弥漫性轴索损伤( OR 10.82 , 95 % CI 1.7068.98 , p = 0.012)和HR ( OR 0.91 , 95 % CI 0.84-0.98 , p = 0.021)。该模型显示出中等的预测能力( AUC = 0.84)，如图4b所示。![]()
图4：心率和心率变异性频谱的低频部分( HRV LF )预测阵发性交感神经过度兴奋( PSH )综合征的ROC 曲线死亡预测
在神经监测参数、ANS指标和脑自动调节方面没有观察到显著差异。在死亡患者中，LF / HF显著低于存活患者( 032± 0 . 63比0 . 99 ± 1 . 12 ; 0 . p = 0.003)，而RMSSD和SDNN显著高于( 49 ± 38 vs . 33 ± 27 ms ( p = 0.015 )和53 ± 41 vs . 34 ± 29 ms ( p = 0.013 ))，如表2所示。此外，死亡患者的脑血流自动调节更差，表现为更高的PRx ( 0.37 ± 0.20 vs.0.34 ± 0.12 a.u. , p = 0.042)。ROC曲线分析显示，LF / HF ( AUC = 0.75 , p = 0.001)、RMSSD ( AUC = 0.70 , p = 0.015)、SDNN ( AUC = 0.71 , p = 0.013)是死亡率(见图4a)的独立预测因子。在死亡率的多元Logistic回归模型中，HRV的LF / HF、SDNN、RMSSD通过标准临床因素(年龄、性别、GCS评分)进行校正。最终模型( χ2 = 10.72 , p = 0.004)如表3所示。包括HRV LF / HF ( OR 0.23 , 95 % CI 0.07-0.75 , p = 0.014)和RMSSD ( OR 1.05 , 95 % CI 1.01-1.08 , p = 0.006)。该模型具有中等的预测能力( AUC = 0.80 ;见图4b)。![]()
表3：PSH 与颅脑损伤患者总队列死亡率的Logistic回归模型
研究讨论
本研究表明，TBI早期的ANS障碍与PSH综合征的发生有关。本研究首次评估了基于持续监测的HRV评估和脑自动调节在急性TBI中对PSH综合征的早期预测作用。研究发现LF中的高HRV，反映了血压反射对心脏自主神经流出的调节，而低HR是PSH发展的中度独立的早期预测因子。在PSH的调整模型中，我们发现HR和弥漫性轴索损伤是影响PSH发展的重要因素。值得注意的是，标准的临床危险因素，如发热、年龄和多发伤，并不是重要的预测因素。此外，我们发现降低的LF / HF，以及较高的RMSSD和SDNN，导致死亡风险增加，强调了TBI患者ANS监测的重要性。虽然我们注意到PSH患者和可能/不可能PSH患者的脑自动调节功能损害的比例相当，但这些调节机制的影响需要进一步研究。本研究表明，重型TBI后ANS调制的变化与损伤类型有关。在单纯颅脑损伤患者中，SDNN和RMSSD均高于多发伤患者，尽管存在年龄差异；多发伤患者的年龄明显小于单纯颅脑损伤患者。根据临床指南，RMSSD主要反映迷走神经介导的副交感神经活动。SDNN同时反映了副交感神经和交感神经的活动，其低值与较高的死亡率和发病率有关。既往研究表明，TBI导致ANS异常。在损伤的急性期，ICP的初始增加触发了交感神经系统的激活，导致循环儿茶酚胺升高，血压升高，HR增加，心输出量增加，血管阻力增加。在这个高动力阶段之后，循环儿茶酚胺和血管阻力随之下降，导致低血压和器官灌注受损。这种血流动力学稳定性的损害，加上反映自主系统控制受损对脑血管影响的脑循环自动调节受损，可导致继发性脑损伤。TBI后的自主神经功能障碍取决于原发性和继发性脑损伤的位置和程度。ANS障碍的症状之一是PSH综合征，可在TBI期间的任何时间点出现，但最常见的是在发病2周内。PSH的诊断依赖于排除具有相似临床表现的其他病理情况，如癫痫发作、肺栓塞或败血症。此外，ANS还受到治疗干预措施本身的影响，包括机械通气、镇静、镇痛药、血管升压药和正性肌力药物等。因此，PSH的早期诊断非常困难，需要建立预测模型。一些研究强调了PSH的临床负担，包括潜在的并发症，如发病率、感染、体重减轻、脱水、康复中断和延长ICU住院时间，这些可能导致继发性脑损伤进一步加重。PSH综合征最被广泛接受的病理生理学理论是兴奋性/抑制性比率，认为损伤破坏了来自皮层、丘脑和下丘脑的下行抑制，导致兴奋性脊髓环路的去抑制。非伤害性(运动)或最小伤害性的刺激就可以触发脊髓环路的兴奋，随后由于抑制因子的恢复而停止收缩。PSH的危险因素包括年龄小、GCS评分差、气管切开、弥漫性TBI和多发伤。在本研究中，PSH综合征在治疗9至15天之间被诊断，而不论损伤类型(孤立性或多发性创伤)，年龄和发热不是显著的预测因素。PSH组与非PSH组相比，弥漫性轴索损伤和气管切开的发生率差异有统计学意义。研究表明，除这些危险因素外，发病24 h内出现的早期发热也是PSH发生的预测因素。大部分患者在随访的前48 h内出现发热，细菌学检测结果为阴性，无临床感染征象。因此，PSH综合征面临的挑战不仅包括做出正确的诊断，还包括正确地对发生PSH的风险进行分层。ANS紊乱和脑血管自动调节紊乱之间的相互作用是一个有争议的话题。以往对TBI患者的研究主要集中在脑循环的自动调节异常或分析TBI急性期HRV指标与治疗结果的关系。本研究探讨了大脑自我调节与ANS指标之间的关系：在脑血管自动调节机制耗竭的病理条件下( ( PRx > 0.3 a.u.) )，更差的脑自动调节功能与HF (传出迷走神经活动的测量)中更低的BRS和更低的HRV相关。相反，当脑血管自动调节功能保持不变时，自动调节和ANS指标之间的相关性是相互的；较高的PRx与较高的RMSSD或SDNN相关。Lavinio的一项研究提示，TBI后脑自动调节的丧失可能是急性自主神经功能衰竭的表现。他们报道在18例重型TBI患者的HF中，PRx和HRV之间存在中度相关性，表明HRV分析可以成为筛选脑自动调节紊乱风险患者的实用工具。Froese等研究表明，TBI患者脑血流自动调节的紊乱可能导致全身循环自主反应的改变。然而，在一些患者中，ANS反应的波动导致大脑自动调节的变化比相反的情况更明显。这些发现强调了TBI背景下自主神经功能和脑血流动力学之间的复杂相互作用。由于患者数量有限，本研究没有分析大脑自动调节- ANS关系对PSH进展的影响。需要进一步的研究来了解这种关系对TBI患者预后的影响。本研究没有观察到ANS参数的日平均值有任何显著的变化。然而，分析ANS中的临时模式和日变化似乎是一种很有前途的方法。先前的研究表明，即使短暂的低血压或次优的CPP水平也会显著影响神经功能结局，从而提供有价值的预后信息。在对整个监测期间的数据进行平均时，这些事件可能是模糊的。值得注意的是，这些事件可以通过日常的PTD来更好地描述，PTD是目前研究中用于跟踪颅内高压事件的指标。在本研究中，我们并未发现PSH患者与无PSH患者在颅内高压或低CPP的发生上存在显著差异。然而，需要进一步的研究来探讨这些事件的预后潜力。研究结论
LF中HRV的升高和HR的降低可能作为PSH综合征发展的早期预测指标，尤其是在弥漫性轴索损伤患者中。脑自我调节- ANS关系在PSH预测中的应用有待进一步研究。译者简介
译者简介：
宋捷，主治医师
毕业于复旦大学附属华山医院，目前就职于复旦大学附属华山医院虹桥院区ICU，在胡锦教授的带领下从事神经重症、颅脑创伤和脑血管疾病方面的临床工作和科学研究。
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