卒中后癫痫 (PSE) 与卒中患者的高死亡率和较差的功能和认知结果相关，是卒中幸存者面临的一个重大问题。本综述总结了目前对中风后癫痫发生的理解、其风险、预后模型、预防和癫痫发作的二级预防策略，并提出了推进 PSE 研究的策略。结果发表在2024.7的Neurology。
【Ref:Neurology. 2024 Jun 11;102(11):e209450. 】
第一部分：卒中后癫痫的病理生理学、诊断、预后和预防：临床及研究意义（第一部分：病理生理、诊断与危险因素）
预测模型
PSE 预测模型可通过确定高风险患者来丰富未来的抗癫痫试验。先前的研究已经为缺血性和出血性中风的晚期癫痫发作创建了单独的评分模型（表 1）。一些风险评分，例如中风后癫痫风险评分，整合了缺血性和出血性中风的风险。
表 1 PSE 评分模型
PSEiCARe 评分包含 7 个项目（住院时间延长、卒中入院时癫痫发作、老年患者、重症监护病房住院时间、认知障碍、心房颤动和呼吸道感染），是使用台湾医疗保险索赔数据库的大数据提出的。该评分系统已在内部验证组中进行了评估，其独特之处在于它包括痴呆、心房颤动和肺炎；然而，它不包括与卒中有关的影像数据。
根据瑞典一项全国性队列研究，出血性中风的 PSE 累积发病率在 5 年内约为缺血性中风的两倍（12.4% vs 6.4%）。因此，创建单独的模型来解释缺血性和出血性中风之间的病理生理差异是可取的。例如，
CAVE 评分（C：皮质出血；A：年龄 <65 岁；V：血肿量 >10 mL；E：早期癫痫发作，各 1 分）有助于预测脑出血后的癫痫。在评分为 3 或 4 的患者中，2.7 年（中位数）随访期间癫痫发作的发生率非常高（分别为 34.8% 和 46.2%）。
SeLECT 评分可确定缺血性卒中的癫痫风险（Se：严重程度 1 或 2 分；L：大动脉粥样硬化 1 分；E：早期癫痫发作 3 分；C：皮质受累 2 分；T：大脑中动脉受累区域 1 分）。7、8和 9 分的患者 5 年内延迟癫痫发作的概率分别为 45%、65% 和 83%，有助于癫痫风险分层。
SeLECT 评分最近已更新（SeLECT 2.0），目前的结果表明，通过将早期癫痫发作分为短暂癫痫发作和癫痫持续状态进行评估更有利于识别高风险的 PSE 组。此外，基于 cSS 对 PSE 发展的巨大贡献，cSS 被纳入 CAVE 和 SeLECT 评分中，分别增加 1 分和 6 分，进一步提高了 PSE 预测能力（CAVE-S、SeLECT-S）。然而，大约一半的模型尚未经过外部验证，而且没有一个模型的准确率超过 90%。脑电图结果对 PSE 患者具有诊断和预后价值，尽管卒中发病前 7 天内的脑电图结果不被视为 PSE 的独立危险因素。值得注意的是，关于这些模型的诊断和治疗效果的数据仍然有限，我们尚未将它们用于治疗决策。有必要进一步验证和检查这些模型的临床作用。
治疗
一级预防
一级预防是指预防中风后第一次癫痫发作。PSE 会损害生活质量，因为它需要抗癫痫药物 (ASM)，并产生相关的认知和其他不良影响，存在因意外癫痫发作而受伤和猝死的风险，并对工作和日常生活造成限制。在美国，如果卒中后出现其他认知和行动问题，再加上癫痫，保险费会大幅增加。目前尚不确定癫痫发作是否会对神经康复产生负面影响，或者 ASM（无论是预防性还是治疗性地用于早期无诱因癫痫发作）是否会独立于癫痫发作导致更差的康复结局。老一代 ASM，包括苯妥英和苯巴比妥，可能会特别干扰神经可塑性，而这些神经可塑性影响行为和运动功能恢复)。因此，预防 PSE 是卒中幸存者的关键问题。
抗癫痫试验具有挑战性，随机对照试验 (RCTs) 中关于使用 ASM 进行一级预防的有效性的证据不足。因为缺乏可靠的证据，欧洲卒中组织指南建议不要对所有患者进行 ASM 一级预防。四项已完成的抗癫痫试验符合 RCT 设计的当前标准。
一项随机双盲研究比较了中风发作后 2 小时分别给予 1 个月丙戊酸治疗和安慰剂进行初级癫痫发作预防，其中包括 72 名患有脑出血的成年人，结果发现长达 1 年的中风后癫痫发作风险（RR 0.88；95% CI 0.35–2.16）或死亡（RR 1.20； 95% CI 0.40–3.58）并无差异。
一项随机双盲研究比较了 784 名急性卒中成人患者中风后长达 3 个月内使用 3 天地西泮治疗与使用安慰剂进行初级癫痫发作预防的效果，结果显示所有卒中组和出血性或缺血性卒中亚组的卒中后癫痫发作风险无差异（所有卒中的 RR 为 0.47；95% CI 0.18–1.22）。在前循环皮质梗塞的亚组分析中，使用地西泮进行初级预防与卒中后癫痫发作风险降低相关（RR 0.21；95% CI 0.05–0.95）。在 2 周（RR 0.84；95% CI 0.56–0.26）和 3 个月（RR 0.95；95% CI 0.72–1.26）的随访中，地西泮组和安慰剂组的死亡风险无差异。
在一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究中，研究人员利用左乙拉西坦早期治疗卒中后预防晚期癫痫发作，仅纳入 16 名患者（左乙拉西坦 [LEV]，n = 9；安慰剂，n = 7），只有 1 名患者（安慰剂组）出现 PSE。识别和评估癫痫发作很困难，因为苯二氮卓类药物和 ASM 主要由其他治疗医生开具，不良反应可能与穿裤子或在卒中发作前或发作时开始的合并用药有关，而与研究药物无关。由于难以招募到足够数量的参与者或确定 PSE 癫痫发作，因此评估短期 ASM 治疗的抗癫痫效果的预防性研究可能不可行。
最近，一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验 (PEACH) 显示，LEV 在预防 ICH 急性期（≤72 小时）的脑电图癫痫发作方面具有显著作用，但并未预防临床癫痫发作表现，这反映了癫痫发生的形成。
目前尚无可靠的致痫变化生物标记物可帮助筛选出 PSE 高风险患者；但是，风险评分（例如 CAVE 和 SeLECT 评分）将有助于对此类试验的患者进行分层。确定丰富试验的策略对于确保更有可能患上 PSE 的患者入组至关重要。一小部分卒中患者在长期潜伏期后会患上 PSE；因此，需要长期随访的抗癫痫试验将非常昂贵，因为任何化合物的抗癫痫作用只能在停止治疗后进行评估。
考虑到抗癫痫研究的复杂性，将现有的临床化合物重新用于治疗癫痫或其他疾病似乎是唯一现实的选择。最近对 6 项研究他汀类药物预防 PSE 发展效果的研究进行了荟萃分析，结果表明，他汀类药物可显著降低 PSE（OR 0.60；95% CI 0.42–0.84）和早期癫痫发作（OR 0.36；95% CI 0.42–0.84）的风险。双倍剂量的他汀类药物（每天 40 毫克阿托伐他汀或 20 毫克瑞舒伐他汀）比标准剂量更能降低 PSE 的发病频率。他汀类药物预防作用的可能机制包括对血管内皮的抗炎作用、抑制自由基生成、激活 GABA 能活性和稳定细胞膜。然而，他汀类药物的效果仍有待在具有高证据水平的 RCT 中得到证实。此外，如果使用 CAVE 或 SeLECT 评分确定中风患者发生晚期癫痫发作的风险为 50% 或更高，则使用 ASM 作为主要预防措施可能是可行的，尽管这仍有待临床试验证实。
二级预防策略
二级预防旨在防止中风幸存者在第一次癫痫发作后再次发作。在获得癫痫发作后，通常建议使用 ASM 进行 PSE 的二级预防，以降低 PSE 的癫痫复发率。然而，由于缺乏高质量的 RCT，因此指定最合适的 ASM 的证据非常有限。瑞典的一项全国性队列研究表明，在 PSE 中，拉莫三嗪 (LTG) 和 LEV 的保留率高于卡马西平 (CBZ) 。
一项前瞻性多中心观察性队列研究——卒中后癫痫预后 (PROPOSE) 研究表明，与老一代 ASM 相比，新一代 ASM 治疗 PSE 在 ASM保药及预防癫痫复发方面可能更有效。与老一代 ASM 相比，新一代ASM 的 HR 为 0.47（95% CI 0.29–0.81），尽管之前对 5 项研究（1,425 名参与者）的荟萃分析发现，在老年新发癫痫患者中，新一代 ASM 在控制癫痫发作方面并不比老一代 ASM 有显著优势。在PROPOSE 研究中，ASM 是由医生自行开具的，这可以解释为什么老一代 ASM 的安全范围较窄，因此需要减少剂量以避免严重的不良反应。然而，许多其他因素可能影响了研究之间的相互矛盾的结果，包括老代 ASM 的药物相互作用比新一代 ASM 更频繁，以及老代和新一代 ASM 之间的有效性、药代动力学和依从性存在种族差异。新一代 ASM 与老一代 ASM 相比，其药物相互作用较少，这与 PSE 有关，因为老年人有许多合并症，例如高血压、糖尿病、血脂异常以及心脏和肾脏疾病，需要对这一人群进行多种药物治疗。老一代 ASM 对用于预防心源性栓塞的抗凝剂的影响可能会危及房颤患者的生命。癫痫后卒中 (POES) 的概念已被提出，这可能部分归因于老一代 ASM（表 2）。在一项比较 60 岁及以上个体癫痫发作病例与英国全科医学研究数据库中年龄匹配对照的研究中，卒中的 RR 为 2.89（95% CI 2.45–3.41）。另一项病例对照研究也报告称，与对照组相比，成年癫痫患者中风风险高 60%。总体而言，诱导细胞色素 P450 活性的 ASM 会影响常见的中风药物，并直接影响脂质代谢。与未服用 ASM 的个体相比，服用酶诱导 ASM（如 CBZ 或苯妥英）的个体血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显着升高。这些ASM 可能会诱发血脂异常，增加 PSE 患者中风复发的风险，尽管它可能不一定会迅速加剧血管损伤和疾病的临床病程。考虑到 LEV，欧洲心律协会已经注意到直接口服抗凝剂可能存在 P-糖蛋白介导的药物相互作用；然而，这仅基于动物模型的结果。钠通道阻滞剂 ASM 可能会影响心脏传导，应使用心电图进行监测。因此，POES 对于医生全面治疗 PSE 患者至关重要。
表 2 老一代 ASM 对 POES 的潜在影响因素
循环系统疾病是 PSE 患者死亡的主要原因。瑞典一项关于 ASM 单药治疗 PSE 的大型队列研究（n = 2,577）报告称，LTG（HR 0.76，95% CI 0.61–0.95）和 LEV（HR 0.77，95% CI 0.60–0.99）的心血管死亡风险低于 CBZ。药物间相互作用可能是造成这种情况的原因，尽管 PSE 与死亡之间的直接因果关系通常仍不清楚。大量研究表明，在临床实践中，相当数量的 PSE 患者并非无癫痫发作，治疗模式也不理想，少数患者仍在接受酶诱导剂治疗。然而，另一项研究报告称，具有高血管风险因素的个体更容易患上癫痫，尽管因果关系尚不确定。未来的研究必须阐明可能构成 POES 基础的 ASM 的药物间相互作用和长期生物学效应，尤其是新一代 ASM，因为与老一代 ASM 相比，其临床使用经验相对较少。
癫痫发作控制对预后的意义
瑞典的一项全国性队列研究显示，PSE 显著增加全因死亡风险（HR 1.68；95% CI 1.25–1.53），在调整年龄、合并症和卒中严重程度等各种因素后，这一风险仍然较高。台湾的一项队列研究报告称，PSE 患者的死亡率约为无癫痫卒中患者的两倍，是健康人群的四倍多。在芬兰的一项基于人群的队列研究中，PSE 是 ICH 患者死亡率的独立预测因素（HR 1.41；95% CI 1.06–1.87 ）。
总体而言，与其他形式的局灶性癫痫相比，PSE 通常被认为对 ASM 表现出良好的治疗反应性；然而，实现完全无癫痫发作状态并不总是可以实现的（>30% 的患者会经历癫痫复发）。考虑到 PSE 中的癫痫复发，使用改良 Rankin 量表评估的功能障碍更有可能随着癫痫复发而恶化（调整后的 OR 3.26；p = 0.01）。此外，频繁癫痫发作与更严重的功能衰退有关（趋势p = 0.006）。
年轻卒中幸存者发生癫痫会增加发展为痴呆症的风险。一项对 37,420 名卒中后癫痫患者和 1,840,906 名无卒中后癫痫患者（N = 72 篇期刊文章）进行的综合荟萃分析发现，卒中后癫痫患者的痴呆风险显著升高（OR 3.1；95% CI 1.3–7.7），死亡几率显著升高（OR 2.1；95% CI 1.8–2.5），预后不良（OR 2.4；95% CI 1.9–3.1）。虽然确切机制尚不清楚，但反复的临床癫痫发作可能会对大脑造成永久性损伤，或者使用 ASM 可能会损害认知功能。此外，认知还可能受到多种因素的影响，例如卒中病变本身、ASM 的不良影响、药物相互作用、影响情绪的社会限制以及癫痫发作导致的环境因素变化。在“社区动脉粥样硬化风险”研究中，该研究调查了 10,000 多名中年人中晚发性癫痫的风险因素，其中影响最大的风险因素是卒中（HR 3.47；95% CI 2.85–4.23）和痴呆（HR 2.68；95% CI 2.19–3.28）。卒中、痴呆和癫痫密切相关，相互影响、交织，形成恶性循环。
PSE 是决定卒中预后的关键因素，应高度重视预防。大多数关于中风预后的研究都没有考虑癫痫发作和癫痫发作结果，尽管卒中后需要进行全面护理，但医生通常优先考虑预防中风复发。应进一步认识到预防癫痫发作对中风幸存者的预后重要性。
未来研究展望
在这个快速老龄化的社会中，卒中、痴呆和癫痫构成了老年人的疾病三角。由于 PSE 尚无治愈方法，因此最好的策略是预防卒中幸存者的中风发生和复发。然而，新出现的证据强烈强调了预防癫痫发作对卒中幸存者的预后重要性。此外，PSE 领域仍有许多问题有待解决，包括中风后识别癫痫发作的方法、高危人群中可行的预防措施以及最佳的 ASM 二级预防方案。由于开展大规模 PSE 研究具有挑战性，因此需要进行多中心和国际合作研究（表 3）。
表 3对未来临床研究的建议
因此，国际卒中后癫痫研究联盟成立，其目标如下：促进活跃于卒中和癫痫研究的科学家之间的合作，建立和传播优化 PSE 患者护理所需的证据，促进合作努力验证临床前模型，支持测试神经治疗以预防和管理 PSE 的临床试验，并建立一个平台来为 PSE 研究建立多中心研究基础。迫切需要进一步努力为卒中幸存者开发癫痫预防措施。政策制定者，包括卒中和癫痫组织，应与 PSE 研究人员和患者组织联手，在地区和全球范围内促进 PSE 预防研究。
