脑出血患者重新开始抗血小板治疗的临床疗效

研究背景

     抗血小板药物越来越多地用于预防缺血性中风和心血管疾病。然而，它们涉及ICH的绝对风险为0.11%。此外，它们还与基线时血肿体积增加和早期管理期间血肿扩大增加相关。抗血小板治疗相关ICH的早期死亡和功能结局不良风险增加。即使在度过ICH急性期后，临床医生也面临着是否根据相关风险和获益重新开始药物治疗的挑战性决定，特别是在考虑再出血风险和基础疾病恶化风险时。

      关于抗血小板治疗药物使用的决定是困难的。复发性ICH或血栓栓塞事件与ICH存活者重新开始抗血小板治疗的相关性尚不明确。尚未建立关于给药药物和开始用药时间的最佳指南。欧洲心脏调查开发了HAS-BLED（高血压、肾/肝功能异常、卒中、出血史或易感性、不稳定INR、老年人和药物/酒精伴随）评分，以评估个体出血风险，并帮助做出房颤患者抗凝剂使用的决策。Chan等人采用HAS-BLED评分预测初次出血后ICH复发的风险，并报告了ICH复发风险与HAS-BLED评分呈正相关，尤其是在HAS-BLED评分为3分的患者中。然而，HAS-BLED评分侧重于AF患者的出血风险，有ICH病史的患者评分更高，因为他们具有“出血史”和其他合并症的风险因素。此外，因为他们仅评价了ICH存活者的再出血风险，而不考虑是否使用抗血栓药物。之前的一项随机、开放标签试验（RESTART研究）表明，抗血小板治疗治疗的再出血风险未超过抗血小板治疗治疗预防闭塞性血管疾病的受益。然而，RESTART研究的主要受试者大多为白人，仅5.6%为亚洲人，并且其ICH复发率和ICH死亡率相对较高。因此，本研究是为了增加所需的证据，以促进在亚洲ICH人群中做出适当的临床决策。本研究旨在比较接受抗血小板治疗治疗的ICH存活者中复发性ICH和缺血性事件的发生率，并评估抗血小板治疗重复使用的临床效果和安全性。

研究方法

数据来源

回顾了2011年1月至2020年12月韩国两个三级医疗中心自发性ICH患者的病历。招募了成人患者（年龄≥ 18岁），这些患者定期服用抗血小板治疗药物治疗各种疾病，并且在因初始ICH事件急性住院后存活。根据神经系统状况和脑计算机断层扫描或磁共振成像扫描的神经放射学结果诊断自发性ICH。

研究人群

排除了其他类型颅内出血的患者，包括创伤性脑损伤、肿瘤出血、脑梗死出血性转化或脑动脉瘤或血管畸形出血。为了避免选择偏倚，进一步排除了在随访期间维持或新处方同时抗凝治疗的患者。

研究结局

       根据患者从最初的ICH恢复后6个月内是否重复使用抗血小板治疗药物对患者进行分组，然后进行临床或影像学特征的组间比较。在本研究中，临床终点为复发性ICH和缺血性血管事件。复发性ICH定义为通过影像学检查证实的新发出血性事件。缺血性血管事件包括缺血性中风、冠状动脉疾病和外周血管疾病。分析了再出血和缺血事件的发生率和风险因素，特别强调抗血小板治疗恢复。本研究根据STROBE声明中指出的指南进行。本研究由每个医疗中心的机构审查委员会批准，并免除了书面知情同意书的要求。

研究结果

       从2011年1月至2020年12月，776名患者在两个三级中心接受了首次ICH治疗。其中，252例患者因其适应症接受了抗血小板治疗药物治疗，包括脑血管疾病或冠状动脉疾病。排除了23例同时使用抗凝剂的患者和27例在治疗过程中死亡或出院后失访的患者。最后招募了202名患者。平均随访时间为43个月，抗血小板治疗恢复组为47个月，无抗血小板治疗恢复组为37个月。在纳入的患者中，73例（36.1%）患者通过神经外科手术（脑室造瘘术、血肿抽吸术或开颅手术）治疗，而其余患者接受保守治疗。此外14例患者死亡;其中2例死于脑血管原因（出血或梗死），其余患者死于基础疾病加重。根据抗血小板治疗恢复情况，抗血小板治疗恢复组和未恢复组分别有118例和84例患者。在118例患者中，30例重新开始双抗血小板治疗，其他患者重新开始单抗血小板治疗。初始ICH和重新开始抗血小板治疗之间的平均持续时间为12周。与无抗血小板治疗恢复组相比，抗血小板治疗恢复组的患者更有可能患有高血脂（p < 0.001）和既往缺血性中风事件（p=0.026）。其他人口统计学特征无显著组间差异（表1）。

      随访期间，14例患者（抗血小板治疗和非抗血小板治疗恢复组分别有4例和10例患者）显示ICH复发（2.03/100人年）。从初始ICH到再出血的平均持续时间为41周（6-119周）。与抗血小板治疗恢复组相比，无抗血小板治疗恢复组的复发性ICH发生率更高（0.79/100人年vs. 5.56/100人年; p = 0.019）。大多数复发性ICH患者接受保守治疗;有2例患者需要开颅术清除血肿。3例患者最终死于颅内压升高，1例患者死于再出血，其余患者死于肾衰竭。1例特殊病例，48岁女性在初始ICH后10周发生脑梗死，并在新发缺血事件后3个月内复发ICH。

      在30天内和30天后服用抗血小板治疗的患者之间的再出血发生率无显著差异（3.1% vs 3.5%，p = 0.923）。抗血小板治疗恢复组中有3例患者在抗血小板治疗恢复后3个月内发生了再出血，1例患者在抗血小板治疗恢复后4个月发生了再出血。单变量分析表明，复发性ICH患者具有年龄较大、肾功能不全和未恢复抗血小板治疗的趋势（表2）。多变量分析显示，肾功能不全患者的再出血风险显著增加（HR，4.631，95%CI 1.432-14.977; p = 0. 010）。此外，ICH后再次使用抗血小板治疗与ICH复发风险较低相关（HR，0.180，95% CI 0.055-0.586; p = 0.004）。

      缺血性血管事件及其预测因素在随访期间，记录到15例缺血性血管事件，与复发性ICH的发生率（2.18/100人年）相似。其中，分别有8例、4例和3例急性脑梗死、冠状动脉疾病（心绞痛）和外周血管闭塞病例，需要重新使用抗血小板治疗或添加药物。首次ICH和新发缺血性事件之间的平均持续时间为114周。10例患者在未服用抗血栓药物的情况下恢复抗血小板治疗药物治疗。此外，2名患者死亡，1名死于心力衰竭加重，1名死于大面积肺血栓栓塞。单变量分析显示，脑缺血和房颤与新发缺血性血管事件呈正相关（表3）;然而在多变量分析中，仅房颤显示出显著相关性（HR，4.309，95% CI 1.383-13.426; p = 0.012）。抗血小板治疗恢复对缺血性事件显示出显著的预防作用（HR，0.240，95% CI 0.077-0.750; p = 0.014）。如图1的Kaplan-Meier曲线所示，复发性ICH和缺血性血管事件在组间存在显著差异。

讨论

       由于缺乏明确的指南，ICH后关于抗血小板治疗恢复的临床决策很困难。尽管之前已经对该受试者进行了研究，但大多数研究都集中在白人身上，很少有研究仅评估亚洲人。因此，开展本研究是为了增加所需的证据，以促进在亚洲ICH人群中做出适当的临床决策。

      据报告原发性ICH存活患者的ICH复发率为24- 25%。因此，临床上需要通过提前改善ICH复发的风险因素来预防再出血。既往研究报告了ICH复发的预测因素，包括脑叶位置、疑似脑淀粉样血管病、高龄（> 75岁）、未控制的高血压、既往缺血性卒中、脑微出血或遗传易感性（如APOE基因多态性）。脑叶位置的出血是与ICH复发相关的重要因素（HR = 3.8）。使用适当的抗高血压药物充分控制血压是预防复发性出血和相关死亡率的主要可变因素。2015年美国心脏病协会/美国卒中协会的指南建议收缩压和舒张压分别< 130 mmHg和< 80 mmHg，作为管理自发性ICH的适当目标。脑微出血是复发性ICH的预测因素。Greenberg等人发现，复发性ICH的3年累积风险与随访成像中新发脑微出血的数量呈正相关。此外，不存在脑微出血是使再出血发生率降低0.128倍的强有力因素。一项系统性综述报告称，基线时脑微出血增加了使用抗血栓药物的卒中或短暂性脑缺血发作患者随后发生ICH的风险，尤其是基线MRI扫描时有更多脑微出血的患者。尽管关于脑微出血与缺血性卒中或心血管事件风险相关性的报告不一致，但人们普遍认为脑微出血与ICH密切相关。

      未来的研究需要阐明抗血小板治疗使用与脑微出血负荷之间的相关性，这可以为指导ICH后图像上脑微出血患者重新开始抗血小板治疗提供进一步的证据。本研究发现肾功能不全是复发性出血的主要风险因素，这可能归因于容量超负荷、动脉僵硬度增加或内皮功能障碍导致的血压不稳定。先前的研究报告发现，重大ICH事件后恢复抗血小板治疗不会增加复发性出血的风险，即使不受控制的血压和脑淀粉样血管病会增加临床ICH的风险。此外，ERICH研究报告，ICH患者在急性期后重新开始抗血小板治疗与90天时临床结局恶化或健康相关生活质量降低无关。这与本研究的发现一致，即抗血小板治疗重复使用不会增加复发性出血的风险。相反，抗血小板治疗恢复可能具有积极作用，可能归因于改善血管内环境和维持脑血管中的血流。

      首次ICH后存活的患者缺血性血管事件的发生率高于出血，心肌梗死和缺血性卒中的年复发率分别为9- 12%和3- 4%。在复发病例中，急性冠脉综合征和缺血性卒中患者的30天死亡率分别为14%和22.9%。Teo等人强调，对于血压稳定且无脑淀粉样血管病的低ICH风险患者，应重新开始抗血小板治疗，因为缺血性血管事件的发生率是复发性ICH的2-3倍。先前对6个队列的荟萃分析表明，抗血小板治疗恢复显著降低了缺血或血栓栓塞事件的风险;但是，它不影响ICH复发或血肿扩大的风险。我们的研究结果表明，除非患者有严重的肾功能不全作为再出血的主要危险因素，否则重新开始抗血小板治疗对房颤患者预防缺血性灾难有更多的益处。虽然ICH后停用抗凝剂约2-4周被广泛认为是安全的，但关于抗血小板治疗的研究尚未提供足够的证据来确定恢复抗血小板治疗的理想时间。由于血脑屏障和星形胶质细胞瘢痕形成在约2-4周内完成，所以通常根据初始ICH体积和出血周围水肿的情况确定时间。因此在急性脑损伤完全恢复后，抗血小板治疗恢复应该是安全的。

局限性

     首先，这是一项回顾性观察性研究，可能会导致选择偏倚。第二，有大量未接受积极治疗的早期死亡病例，大多数是由于拒绝治疗或临床状况不佳，包括脑出血体积大、GCS评分低或高龄。具体而言，在许多病例中，只有神经系统症状轻微或ICH体积较小的患者存活。因此，应纳入更多患者以克服这些统计学局限性。此外，没有评估复发性ICH的已确定风险因素，包括脑微出血、APOE等位基因或BP控制，因为没有常规进行脑部MRI和组织病理学检查。随访期间在门诊临时获得的血压记录不包括在内，因为它们不能反映是否实现了稳定的血压控制。此外，无法获得在其他医疗中心出现的ICH或缺血性事件复发的信息。

总结

       鉴于本研究中抗血小板治疗恢复时间的异质性，本研究无法推荐抗血小板治疗恢复的适当开始时间。然而，本研究特别关注抗血小板治疗对ICH存活者复发性出血或缺血性事件的影响。

本研究结果表明在ICH患者中重新开始抗血小板治疗与ICH复发风险增加无关。抗血小板治疗可以安全地重新启动，以防止严重的血栓栓塞并发症，特别是在既往缺血性卒中和高脂血症的患者中。此外，肾功能不全是近期发生ICH事件的患者预防抗血小板治疗的主要考虑因素。需要进一步的大规模、随机和前瞻性对照试验来建立ICH后重新开始抗血小板治疗药物治疗的指南和适应症。

译者简介：

魏利超

复旦大学医学博士（在读），师从胡锦教授，主要研究方向：脑出血与神经重症的治疗。