根据脑血流自动调节功能指导临床诊疗，我们准备好了吗？（第三部分：调节干预CA）

神经重症监护

美国中庭威克森林医学院的Arati Sarwal、意大利圣马蒂诺综合诊所的Chiara Robba、美国梅奥诊所医学院Carla Venegas、美国约翰霍普金斯大学Wendy Ziai、英国剑桥大学的神经外科的Marek Czosnyka以及美国华盛顿大学的Deepak Sharma教授就目前的临床热点话题“脑血流自动调节功能监测及对临床诊疗指导”进行了深入讨论，结果发表在2023年10月的Neurocrit Care上。本次分享为第三部分内容，调节脑血流自动调节功能的干预措施。

        脑血流自动调节作为一种生理机制已经在无数实验和临床研究中得到证明和描述。即使已有确凿证据证明应用CA指标可改善所有神经系统疾病患者预后，临床仍需要干预措施来协助将CA调整到所有参数，但是目前我们没有相应的干预措施。一个典型的例子是各类措施无法降低颅高压时，采用过度通气可通过降低脑血容量从而降低ICP，同时能将CA调节的下限降低更低阈值来改善CA；理论上，这是一种理想的策略，但因为可能存在局部脑缺血风险，神经重症医务人员一直回避这种干预。针对CA的药物疗法，如他汀类药物或L-精氨酸，在急性神经系统疾病中没有显示出其临床疗效。

        目前已有大量研究探讨CA导向治疗，但尚未得到阳性结果。一个很好的例子是低碳酸血症未能作为降低脑血容量的策略来降低增高的ICP，未能通过下调CA下限来降低CPP改善CA。理论上是理想的，但由于血管床存在局部缺血风险，且血管对CO₂水平变化反应存在异质性，因此在神经重症患者中往往禁用过度通气，尤其是重型颅脑创伤患者中。脑血流自动调节导向药物，如SAH患者使用的他汀类和L-精氨酸，尚未在急性神经系统疾病中显示出明确疗效。

        参与调节CA的确切机制十分复杂，目前尚不明确，文献中通常考虑的病理生理机制如下：

• 内皮细胞和肌源性功能是研究最多的机制之一，与内皮细胞上的机械感受器相关，这些感受器因应激和透壁压力而改变，通过调节NO和内皮素的产生来控制血管平滑肌细胞的张力，并根据MAP的变化来调整血管张力或管径以保持合恒定的CBF。

  符号列表

• 脑血管终末传入和传出神经通过神经肌源性机制调节脑血管张力

        PaCO₂是血管张力和CA调节中最重要的因素之一，其在管理和优化CA中的作用已被广泛研究，目的是评估使脑血管反应性发生变化的PaCO₂上下界值。一些研究者通过生理学探讨了这一问题，其认为低碳酸血症可能在降低ICP和优化脑血管反应性方面具有潜在作用。Harpar等人的一项实验研究评估了不同PaCO₂水平下脑血管反应性和脑血管直径，在诱导过度通气后，CBF在PaCO₂20mmHg时并没有进一步降低，在PaCO₂水平达80mmHg时出现最大程度的扩张。然而，当MAP降低时，PaCO₂水平从40mmHg升高至80mmHg，血流量增加仅为正常血压组患者的50%，当MAP低于50mmHg时这种扩张作用几乎消失了；这表明，在血流动力学不稳定的情况下，通过调节PaCO₂来控制CBF可能无法优化CBF反而会产生有害影响。低碳酸血症可能在下调CA下限时通过降低MAP来扩大其自动调节的范围。

        一些研究表明，过度通气可能导致CBF降低、缺血风险增高、临床预后恶化，这使得临床医生只在患者发生危及生命且有脑疝风险高的极端情况下才推荐过度通气，并且仅在限定段时间内进行。然而，其他研究证据表明，短暂的过度通气虽然会导致CBF降低但不会导致能量衰竭。事实上，CENTER-TBI研究的亚组分析显示过度通气不会影响患者预后，最近的西雅图共识推荐在难治性颅高压患者中，可在高级多模态监测下评估脑氧合和脑代谢的情况下，将PaCO₂维持在32-35mmHg。因此，目前临床上采用调节PaCO₂来降低颅高压、优化CA仍有争议。

       早期实验研究表明，接受他汀类药物治疗的个体可能通过上调内皮细胞NO合成酶从而产生更强的脑血流自动调节反应。有充分的证据表明，aSAH患者接受短疗程他汀类药物治疗时，可通过胆固醇依赖、非胆固醇依赖途径对脑血管起到有效保护作用。一项单中心随机试验显示，接受他汀类药物治疗的患者神经功能预后更好，二次分析表明，aSAH后急性期内应用普伐他汀，神经保护作用和自身调节功能增强有关。然而一项III期多中心辛伐他汀治疗aSAH的STASH研究并未发现辛伐他汀对aSAH的长期和短期临床预后存在有益影响。尽管未显示安全性问题，但已经有结论表明SAH急性期不应常规使用辛伐他汀。因此，在急性神经系统中使用CA调节药物的另一次尝试失败了。       

        L-精氨酸是血流自动调节的潜在介质，因为它是催化NO合成酶（NOS）产生NO和L-瓜氨酸的几种酶途径的底物。NO是强效血管扩张剂，有助于维持静息CBF和脑血管对代谢活动的反应性。NOS解偶联可导致氧自由基形成，因此L-精氨酸耗竭可通过氧化应激导致NO通路紊乱。NO耗竭会促进神经炎症，而精氨酸酶（NOS的直接竞争对手）可通过降低细胞内的NO来促进炎症从而增加NF- kβ通路导致内皮细胞功能障碍。NO缺乏还可导致脑血管收缩从而引起CBF下降甚至缺血。

       TBI动物试验中，NO通路受损可导致脑血管反应性降低，补充L-精氨酸或抑制精氨酸酶可逆转。富含精氨酸的阳离子肽（如多精氨酸-18）可减轻TBI实验动物的轴索损伤，但对海马神经元丢失或功能解决无改善作用。在临床上，L-精氨酸浓度降低和脑出血、SAH、TBI预后不良相关，但L-精氨酸血浓度增高见于急性期以后。NO既可以在内皮细胞NOS和神经元NOS损伤后立即蓄积，也可以在数小时至数天后再次蓄积。NO的过量产生可能导致细胞毒性，因为NO代谢会产生过氧亚硝酸盐。损伤前7-硝基吲哚唑可抑制神经元NOS立即增加NO，该物质已被证明可改善TBI模型动物的神经系统功能结局。然而，损伤后早期使用NOS抑制剂（如L-NAME或7-NI）的治疗效果令人失望且不一致。初始NO峰值后是一段和低CBF相关的低NO水平期，在此期间给予L-精氨酸可恢复NO水平来改善CBF和实验动物功能预后。最后，TBI后NO的晚期高峰是诱导性NOS引起的，可通过抑制NOS来起到保护神经的作用。

        最近几项研究L-精氨酸代谢治疗的临床试验得出了不同的结果。内源性代谢产物，不对称二甲基精氨酸（L-精氨酸甲基化的产物）可抑制NOS对aSAH后血管痉挛的不利影响。在I/II期临床试验中研究了几种外源性药物。VAS203（Ronopterin）是一种四氢生物蝶呤辅因子结合位点（相对于L-精氨酸结合位点）的NOS抑制剂，目前正在中重度TBI患者中进行III期临床疗效研究（NOSTRA-III，NCT02794168）。小鼠TBI模型的临床前研究显示VAS203静脉给药可防止ICP增高、CBF降低，而且不影响MAP，并在给药6天后显著改善神经功能。从机制上看，VAS203似乎有助于预防创伤后小血管舒张从而抑制内皮细胞产生NO。在一项纳入32例患者的NOSTRA（NCT02012582）II期临床研究中，使用VAS203是安全的，且与安慰剂相比，其对ICP、CPP及部分脑氧分压没有显著影响，但VAS203组患者6个月功能预后有改善。NOSTRAIII期临床试验正在进行中。一种富含阳离子精氨酸的肽CN-105目前也正在ICH患者的II期临床试验（S-CATCH研究，NCT03711903）中进行研究。此前的概念验证研究评估了CN-105在ICH患者中的应用（即CATCH研究，NCT03168581），结果显示，和对照组相比，CN-105的使用并没有增加不良事件发生，血肿扩张或神经功能恶化也没有增加。CN-105的作用机制是通过载脂蛋白E信号传导而不是直接通过L-精氨酸代谢介导的抗炎和神经保护作用。TBI小鼠的临床前研究显示CN-105可减轻神经验证，一项I期临床试验显示该药物对人类是安全的。因此，几种和L-精氨酸代谢相关的候选药物在急性脑损伤的临床前研究中均有阳性结果，并有希望转化为疗效更明确的方法。然而，目前结果不同、缺乏随机安慰剂对照研究限制了临床继续应用该方法在自动调节机制中的研究。

        CA的概念和吸引人，人们对优化CPP或MAP也越来越感兴趣，尤其是对重症监护患者个体化脑灌注目标的研究。尽管许多回顾性研究表明，急性神经系统疾病预后良好和更强的自动调节功能有关，但目前缺乏明确的证据表明针对性恢复CA可改善预后。因为缺乏快速、分阶段、可重复的改善自动调节功能的可靠手段，这一看似有吸引力的概念仍缺乏证据支持。既往研究通过应用药物、调节生理参数（如PaCO₂）来优化CA结果都失败。在技术上我们采用复杂且炫酷的监测模式来评估患者脑血流自动调节功能，但这种策略很难应用于需要大量资源框架的急性神经系统疾病。为了显示以CA为导向的管理对患者预后的积极影响，需要前瞻性随机对照试验来支持。此外，未来的研究应侧重于评估临床参数和病理生理终点指标相结合，如生物标记物、脑缺血和脑代谢的变化。

        未来需要更大规模的随机临床研究来解决当前脑血流自动调节研究的局限，即CA床旁监测的异质性、缺乏CA标准化定义、各类监测设备的基础设施的维护和花费、缺乏数据分析/显示平台来支持MMM数据整合和床旁显示。根据CA来优化CBF的策略可从各类监测技术中受益，包括无创手段，尤其是没有侵入性监测指征的患者（如心脏骤停患者）和不同脑损伤程度的患者群体（包括SAH、非创伤性脑出血患者）。早期研究促进临床专业知识的不断深入，技术的不断进步将产生更便宜、更容易获取的模型，从而实现个体化CA的监测并转化为床旁连续监测使用，从而促进脑血流动力学监测更精准，但这些愿景尚未发生。