《药化合成必看》杂环合成系列：苯并氮杂五元环的合成实例汇总

背景介绍

苯并氮杂五元环，是一种重要的有机化合物结构单元，广泛存在于多种药物分子中。这种结构因其独特的化学性质和生物活性而被广泛应用于药物设计和合成。该类杂环的结构的特点是环的不饱和度高，电子云密度较高，因此具有较高的反应活性。此外，氮原子的存在使得这种结构具有极性，这有助于药物分子与生物体内的靶标蛋白或其他生物大分子的相互作用。

苯并氮杂五元环结构在药物分子中的应用非常广泛，以下是一些例子：

1. 抗肿瘤药物：许多抗肿瘤药物分子中含有苯并氮杂五元环结构，例如伊马替尼（Imatinib），它是一种针对慢性髓性白血病（CML）的靶向治疗药物，其作用机制是抑制特定的酪氨酸激酶。

2. 抗抑郁药物：一些抗抑郁药物，如文拉法辛（Venlafaxine），也含有这种结构。这些药物通过调节神经递质的水平来改善情绪和行为。

3. 抗真菌药物：例如氟康唑（Fluconazole），它是一种广泛使用的抗真菌药物，用于治疗多种真菌感染。

4. 抗病毒药物：如阿昔洛韦（Acyclovir），用于治疗由单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒引起的感染。

5. 抗高血压药物：某些钙通道阻滞剂，如硝苯地平（Nifedipine），也含有苯并氮杂五元环结构，用于治疗高血压。

苯并氮杂五元环结构的药物分子通常具有良好的生物利用度和药动学特性，这使得它们在药物研发中具有重要的地位。此外，这种结构的多样性和可调性也为药物设计提供了广阔的空间，可以通过结构修饰来优化药物的活性、选择性和安全性。

本期小编就给大家整理这类苯并氮杂五元环结构的合成实例，大家可以熟记，对于提高自己的合成能力极有帮助！

合成实例

A solution of 5-bromo-3-iodobenzene-1,2-diamine (3.50 g, 11.2 mmol) in HCOOH (20 mL) was stirred at 100°C for 3 hours under an N2 atmosphere. The reaction was concentrated to remove excess HCOOH. Then, water was added, and the mixture was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine (30 mL), dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified via silica column to afford the crude title compound 5-bromo-7-iodo-1H-benzo[d]imidazole as a yellow solid (2.60 g, 72% yield). LC-MS: m/z 322.8, 324.8 (M+H).

[N-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)甲酰胺（1.3克，6.0毫摩尔）溶于三氯氧磷（10.0毫升）中。然后，该体系在110°C下反应1.5小时。反应结束后，进行浓缩。残余物经过柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 20：1）得到粗品化合物。随后，对粗品化合物进行反相柱层析（甲醇：水，浓度约为35%），最终得到粗品收率为63.1%的化合物（750毫克）。

将3-甲基-1H-吡唑-5-胺（7.2克，72毫摩尔）加入到乙腈（100毫升）中，待其完全溶解后，缓慢加入2-溴丙二醛（10.8克，72毫摩尔）到溶液中，然后加入对甲基苯磺酸（1.2克，7.2毫摩尔）。在65°C下反应1小时，通过TLC（薄层色谱）检测反应（Rf值为0.6，使用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，比例为5:1）。反应完成后，通过旋转蒸发（旋干）去除溶剂，随后进行柱层析（使用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，比例为65:1）以纯化产物，最终得到目标化合物（0.9克，收率为6%）。

将2-氨基-4-溴-吡啶（4.30克，25毫摩尔）和氯乙醛（9.80克，50毫摩尔）溶解于水中（50毫升），在100°C下搅拌5小时。反应冷却至10°C，加入饱和的碳酸钠（Na2CO3）水溶液以调节pH值大于7。然后用二氯甲烷（DCM，100毫升）进行萃取，合并所有有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，随后通过硅胶柱层析（以3/7的乙醇/乙酸乙酯作为洗脱剂）得到产物（4.06克，产率为82.9%）。

将5-溴-2-丙炔基嘧啶(4.5 g, 22.9 mmol)，CuCl (0.5 g, 4.6 mmol) ,TEA (7.0 g, 69.0 mmol），DMA(80 ml)，氮气保护下，140℃反应5h。反应完毕后，加入水（50 ml），乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经正相色谱分离（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到产物（960 mg，产率21.3%）。

向2-溴-1,1-二甲氧基丙烷（1.90克，10.4毫摩尔）的二氧六环/水（4:1，8毫升）溶液中加入HC1（4M的1,4-二氧六环溶液）（1毫升）。反应液在90°C下反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，然后加入2-氨基-4-溴吡啶（0.90克，5.2毫摩尔），在100°C下微波反应1小时。浓缩以除去二氧六环并使产品析出，过滤后得到目标产物（0.34克，收率31%）。

将对甲基苯磺酸（209.4毫克，1.22毫摩尔）、1-溴-2,2-二甲氧基丙烷（5.59克，30.50毫摩尔）、4-甲基吡啶-2-胺（1.08克，6.24毫摩尔）溶于水（20毫升）中，在100°C下反应16小时。反应完成后，降温至30°C，使用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，然后用乙酸乙酯（30毫升）进行萃取。有机相经饱和食盐水（15毫升）洗涤后，使用无水硫酸钠进行干燥。最后，通过柱层析（乙酸乙酯/石油醚=30%）纯化，得到产物（600毫克，产率为46%）。

将（4-溴吡啶-2-基）甲胺（1.31 g，6.9 mmol）加入到醋酸酐（6 mL）中，随后加入对甲苯磺酸氢钾（p-TsOH）（1.2 g，6.9 mmol）。在100°C下搅拌4小时，通过LC-MS监测确认反应完全。反应冷却至室温后，将反应液倒入水中（30 mL），并使用20%的氢氧化钠溶液调节pH至7。接着使用二氯甲烷进行萃取（20 mL×3次），通过无水硫酸钠进行干燥，然后浓缩。粗品经过柱层析（乙酸乙酯：石油醚=2：1的溶剂比例）纯化，得到目标化合物（400 mg，收率为27.1%）。

向甲基 1-氨基-4-溴-吡咯-2-甲酸甲酯（4.0克，18毫摩尔，1.0当量）和3,3-二甲氧基丙腈（12.6克，109毫摩尔，6.0当量）的溶液中加入对甲苯磺酸（TsOH）（629毫克，4毫摩尔，0.2当量）。反应混合物在80°C下搅拌6小时。然后，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯（DBU）（16.7克，109毫摩尔，6.0当量）被加入到反应混合物中，并在80°C下再搅拌10小时。TLC显示反应已经完成。将混合物用少量水（5毫升）稀释，并用乙酸乙酯（EA）（10毫升×2）萃取。合并的有机相被洗涤、干燥，并在真空中浓缩。残留物通过硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1）纯化，得到目标产品（3.7克，15毫摩尔，85%产率）作为黄色固体。

将叔丁基钾（42.6克，379毫摩）分批加入到(E)-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮（制备22，61.5克，253毫摩）的NMP（1.85升）溶液中，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却在冰/水浴中，加入O-(4-硝基苯甲酰）羟胺（69.1克，379毫摩），然后在0°C下搅拌1小时，随后在室温下过夜。将混合物冷却至0°C，滴加饱和水溶液NHCl（500毫升），再用H2O（500毫升）稀释，用2N HCl调整pH至3-4，并用TBME（3次）提取。合并有机相，浓缩至一半体积，用H2O（2次）、卤水洗涤，然后在真空中蒸发至干燥。残渣通过硅胶垫（0-100% EtoAc/庚烷）过滤，得到6-溴吡咯并[1,2-b]吡啶-4-醇（58克，54%），无需进一步纯化。LCMS m/z = 213.0 [M+H]+。

引用来源

上述合成实例部分来自CN 112574211 A

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