击破芳杂环合成难题《一》：Vinamidinium盐的制备

文摘 2024-12-03 08:31 四川

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背景介绍

Vinamidinium 盐(1,5-二氮杂戊二烯盐)(Eq. 1)是有机合成中一种重要的三碳骨架构建体。 Vinamidinium盐一端为供电子的氨基和另一端为吸电子的铵基构成的6-Π电子体系对双键形成了“推-拉”作用, 一端吸电子的铵基, 使整个分子成为缺电子体系, 它α位容易与亲核试剂发生加成-消除反应, 另一端为推电子的氨基, 使它的β位也可以与亲电试剂发生反应。

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

Vinamidinium盐的结构特点决定了它既具有亲核性又具有亲电性, 它独特的化学特性, 引起了人们广泛的兴趣, vinamidinium盐被广泛地应用于基团转换和芳环及各类杂环化合物的合成。

本期小编就给大家详细介绍湖南师范大学化学化工学院徐广宇课题组发表的一篇关于Vinamidinium盐的制备，下期再介绍Vinamidinium盐在合成芳环及芳杂环的应用。（Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 700～710）

Vinamidinium 盐的制备

Vinamidinium盐的制备方法包括: 酰基脲、取代乙酸或取代乙酰氯与(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Vilsmeier试剂, ClHC＝N＋(CH3)2•Cl－, 由POCl3与DMF反应制备得到)进行反应; α,β-不饱和醛与仲胺反应; 取代酮与Vilsmeier试剂反应. 其中利用取代乙酸类化合物与Vilsmeiers试剂反应制备vinamidinium盐最为常用。（Vilsmeier试剂，CAS NO：3724-43-4 可直接购买）

1.1 取代乙酸法

最早vinamidinium盐是采用氯乙酸与Vilsmeier试剂反应得到，首先得到阴离子为氯离子的化合物1a, 但是这个化合物不稳定, 极易吸潮分解, 不易分离, 如将其与高氯酸钠反应则可得到稳定的、易分离的 vinamidinium 高氯酸盐1b (Scheme 1), 但该方法收率较低不到40%。

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

Ball等于2000年改进了vinamidinium盐的制备方法, 首先让α位取代的乙酸与 Vilsmeier试剂在 50～ 70 ℃下反应 5～6 h, 然后加入60%六氟磷酸, 最后滴加氢氧化钠溶液, 将其转化成六氟磷酸盐 1•PF6 － (Scheme 2), 收率40%～78%不等. 该方法操作简单, 分离纯化容易, 收率较高, 且制得的β-取代vinamidinium 六氟磷酸盐化学性质稳定, 便于保存。

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

Davies等于2001年报道了N,N- 二取代vinamidinium盐的制备方法, 该方法用取代乙酸、三氯氧磷和N-甲酰基哌啶反应可得到 β-取代的vinamidinium盐2, 收率 40%～60% (Scheme 3).

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

文中还研究了如何将 β-卤代的vinamidinium盐脱卤还原为β位无取代的vinamidinium盐的方法, 并考察了不同还原剂、质子酸和溶剂种类对反应的影响. 结果表明 57%的HI溶液还原效果最好, 在25 ℃下, 反应2.5 h即可以比较高的收率获得 vinamidinium盐 3a (Eq. 2).

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

Davies等于2002年再次报道了β-取代的vinamidinium盐的制备方法, 文中推断了这个反应的机理, 该过程首先是取代乙酸在POCl3作用下生成酰氯4, 然后消除HCl 生成乙烯酮5, 5再与DMF加成生成内酯6, 然后脱羧, 最后与 Vilsmeier 试剂甲酰化得到β-取代vinamidinium高氯酸盐(1•ClO4－) (Scheme 4).

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

1.2 取代乙酰氯法

氯乙酰氯与Vilsmeier试剂在50～75 ℃下反应5～6 h, 再与六氟磷酸反应可制得 vinamidinium六氟磷酸盐 1c (Scheme 5), 收率高达 78%。

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

1.3 酰基脲法

N-酰基脲7与Vilsmeier试剂反应可得到β取代的vinamidinium高氯酸盐, 但该制备方法应用比较少, 相对于氯乙酸法起始原料不易得到, 这个过程一般认为是 Vilsmeier试剂对N-酰基脲7进行两次甲酰化后, 再与高氯酸钠反应得到 vinamidinium 高氯酸盐 1•ClO4－, 其机理如 Scheme 6 所示.

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

1.4 α,β-不饱和醛法

β-二甲胺基丙烯醛和二甲胺盐酸盐在氮气保护下于无水乙醇中回流可制得 β 位上无取代的 vinamidinium 氯代盐 3b (Eq. 3). 该化合物极易吸潮, 不稳定, 且该方法操作复杂, 反应条件严格, 整个过程需无水、无氧操作且原料不能商业化获得, 因此该方法很少使用.

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

1.5 取代酮法

Gupton小组报道了以酮和Vilsmeier 试剂为原料合成β,γ-二取代vinamidinium盐的反应. 首先取代酮8与Vilsmeier试剂进行亲核反应, 所得中间体9互变异构成烯醇 10, 10 与Vilsmeier试剂进行亲核反应生成11, 然后氯代得中间体12, 最后再与二甲胺反应得到 β,γ-取代 vinamidinium盐13 (Scheme 7).

图片来源：Chin. J. Org. Chem.

目前以取代氯乙酸或氯乙酰氯为原料和Vilsmeier试剂反应是实验室和工业生产中常用的制备vinamidinium盐的方法, Vilsmeier试剂中用到三氯氧磷会造成环境污染, 亦有文献报道可用三光气代替三氯氧磷用于合成vinamidinium盐。

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