点击上方蓝色文字进行关注背景介绍从天然产物到临床相关的活性成分，生物活性化合物通常含有芳香环。这些基团的引入有多重原因：（1）芳香环的刚性常常限制了分子的可用构象，从而减少了芳香配体与目标受体结合时的熵成本；（2）芳香环参与了独特的非共价相互作用，这可以为与受体结合口袋的吸引力提供增强；（3）用于将取代基团连接到芳香环的方法包括高效的交叉偶联反应，这有助于构建和筛选多样化的化合物集合。这些显著的好处被芳香环丰富的π电子容易氧化所抵消，这可能会严重降低代谢稳定性。此外，与它们的C(sp3)对应物相比，芳香分子的水溶性降低，并且log D值增加。芳香化合物增加的亲脂性带来的一个特别挑战是，这一特性增加了非靶向的泛化性，这对药物开发是有问题的。为了解决这一局限性，已经提出了基于C(sp3)的双环烃框架作为芳香环的等排体，期望这些饱和的双环类似物可能在保留生物活性的同时提供增强的生物物理性质。当适当设计时，这些分子框架可以保留苯环的构象限制，同时避免相关的缺陷。按照这个模型，已经开发了一系列小型双环基团，它们将取代基团定位在与取代芳香烃相似的距离和出口矢量上，图1a中展示了一些间位苯的等电子替代品的例子。图片来源：Nature. 在配体开发的过程中，当平面C(sp2)基芳香环被C(sp3)基双环等电子替代品取代时，会出现两个重要特征。第一、保留现代催化交叉偶联方法的高效、可靠、模块化和可扩展的合成技术。第二、三维形状。即使等电子替代品将其取代基团定位在可以与芳香核重叠的方式，等电子替代品中饱和碳中心的四面体性质自动导致了三维性，这在平面芳香环系统中是不存在的。由于大多数生物学上相关的受体都是手性的，非对称等电子替代品的手性可能增强或阻碍衍生配体与其对应受体的结合。从这个角度来看，显然需要方法来控制整个分子集合的绝对构型。本期小编就给大家介绍一种新的钯催化合成双环[3.3.1]壬烷衍生物的反应，它保留了当代交叉偶联的所有实际优势，并允许将简单的起始材料转化为对映体富集的3,5-二取代双环[3.3.1]壬烷框架。值得注意的是，将双环[3.3.1]壬烷与苯的度量参数进行比较，碳3和5与苯的间位碳是等距的。此外，连接到碳3和5的取代基团的出口矢量之间的角度几乎与苯中相同（127°对比120°），并且矢量基本上是共面的，就像在芳香框架中一样。图片来源：Nature. 芳基溴的底物范围在催化量的Pd(OAc)2和手性联苯单膦配体L1存在下，二硼基底物5与有机电子受体进行催化不对称环化反应生成双环[3.3.1]壬烷。使用简单取代的芳基溴化物时，反应以高产率和对映选择性进行。可以从电子不足（11, 12）和电子丰富（13, 15）的电子受体轻松获得产物，尽管在强电子吸引的硝基芳基电子受体（16）中选择性有所降低。同样值得注意的是，杂环电子受体也参与了反应（产物20-23）。关于实际特性，值得一提的是，未保护的氨基和酚类似乎不会干扰这个过程，而且扩展到非芳香族电子受体（24, 25）也是可行的。图片来源：Nature. 双硼酯的制备和克级放大 双硼酸酯底物5可以直接从廉价的商业可用的双环[2.2.1]庚烷和B2(pin)2（图2b，(1)）以多克规模制备。5的反应可以在5毫摩尔规模进行，只要将反应时间延长到24小时，即使使用仅0.5摩尔%的钯配合物（图2b，(2)）也能以良好的产率完成。图片来源：Nature. 产物转化正如下图所示的转化，产物7中的硼酸酯可以通过基于锌的催化交叉偶联立体特异性地替换（26），铜催化的烷基化和羧基化（27和28），直接氨基化（29），同系化（30）或转化为衍生的醇（31）。图片来源：Nature. 生物物理和生化性质比较为了确定双环[3.3.1]壬烷框架是否适用于生物活性分子，作为脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂URB597的手性等电子类似物，准备了33的两个对映体，并对其进行了分析（图4a）。值得注意的是，尽管等电子类似物的分子量与URB597相似，但它们在水缓冲液中的溶解度增加了10倍，同时保持了可比的亲脂性（α log D）。除了这些积极属性外，与URB597相比，等电子类似物在小鼠肝微粒体测定中表现出可测量的增加的代谢稳定性。为了探究手性对生物活性的影响，通过定量活性基础蛋白质组学实验比较了化合物(R,S)-33和(S,R)-33。在将小鼠脑匀浆物用每种化合物的不同浓度处理后，暴露于丝氨酸水解酶导向的活性基础探针荧光磷酸化物（FP）-生物素。FP标记的蛋白质在链霉亲和素珠子上富集，并通过定量串联质谱标记（TMT）基质分析（图4a）。值得注意的是，尽管(R,S)-33和(S,R)-33的效力不如URB597，但等电子类似物保留了抑制FAAH的能力，并显示出不同的效力：(R,S)-33的IC50为0.50μM，而(S,R)-33的IC50超过4μM。此外，等电子类似物的引入并未改变URB597的蛋白质组选择性，因为两种等电子类似物都保持了对FAAH的高选择性，超过了其他23种检测到的丝氨酸水解酶。图片来源：Nature. 在第二次比较分析中，作为Hedgehog（Hh）途径抑制剂sonidegib的对映体三环烷（S,R）-34和（R,S）-34被制备出来（图4b）。异常的Hedgehog信号传导被认为与某些类型的癌症有关，sonidegib通过与相关的信号转导体Smoothened（SMO）相互作用来抑制这一途径的激活。通过对Shh-LIGHT2细胞中的两个立体异构体sonidegib类似物（S,R）-34和（R,S）-34进行三次独立的IC50测定，发现对映体sonidegib类似物抑制Hh信号传导的效力为亚微米级（(S,R)34和(R,S)-34的IC50分别为0.50μM和0.20μM），并且两种立体异构体的活性差异最多为适度（P = 0.26）。图片来源：Nature. 总体而言，对双环[3.3.1]壬烷等电子类似物的初步分析符合预期：用基于C(sp3)的等电子类似物替换芳香族化合物可导致溶解度提高10至50倍，可能是由于C(sp3)类似物的溶解度增加。值得注意的是，双环[3.3.1]壬烷等电子类似物（33和34）的手性依赖活性似乎强化了与生物靶标结合时形状的重要性的观点，并且值得注意的是，即使在尚未重新优化以结合其目标受体的等电子类似物中，也检测到了活性差异。可以预期，随着手性配体为亲和力进行微调，等电子类似物的绝对立体化学可能变得越来越重要。总之，催化不对称双环[3.3.1]壬烷合成为手性间位苯生物等电子类似物提供了一条高效途径，三环基团的手性在衍生配体与其目标受体的形状依赖性结合中起了作用。催化合成的简便性和稳健性，加上双环[3.3.1]壬烷的生物物理性质，应为药物开发提供机会。尽管进一步探索三环庚烷骨架似乎是合理的，但对导致其形成的独特的催化过程的进一步研究——特别是Pd(II)的C–C键形成还原置换——可能会为反应开发提供新策略。实验操作：Procedures for Preparation and Characterization of Vincinal Bis(boronic) Ester (5)
Compound 5:To an oven dried round bottom flask equipped with a stirbar was added
norbornadiene (5.0 equiv.) followed by bis(pinacolato) diboron (1.0 equiv.) and
cesium carbonate (30.0 mol%). To the reaction mixture was then added THF (1.0
mL/mmol) and methanol (10.0 equiv.). The reaction mixture was then sealed with a septum under
air and allowed to stir at 60 °C for 14 hours. The reaction mixture was then filtered through a plug
of silica gel using diethyl ether and concentrated under reduced pressure. The crude reaction
mixture was then purified with the use of silica gel chromatography. The reaction was performed
on 20.0, 40.0 and 50.0 mmol scale with yields varying between 35% to 52%.
[eluent: ethyl acetate in hexane from 2% to 10%; Rf = 0.45, 10% ethyl acetate in hexane]Preparation of palladium ligand complex solution: In an argon-filled glovebox, to a vial
fitted with a magnetic stir bar, certain amount (>2.0 mg) of palladium acetate and (S,S)-L1 (1.5
equiv. to palladium acetate) were added, followed by THF (2.0 mL/1.0 mg Pd(OAc)2). The vial
was sealed, and the palladium-ligand complex solution was stirred at room temperature for 1 hour
before used in the cross-coupling reaction. Procedure for cross-coupling reaction: To a vial or round bottom flask fitted with a magnetic
stir bar, were added 5 (1.0 equiv.) and the corresponding electrophile (1.5 equiv.) followed by the
pre-stirred palladium-ligand complex solution (9.0 mL/mmol). The vial or round bottom flask was
sealed with a cap fitted with a PTFE septum or a rubber septum and removed from the glovebox.
Degassed sodium carbonate solution (1.5 M in H2O, 1.0 mL/mmol, 1.5 equiv.) was added via
syringe, and the reaction was allowed to stir at 60 ºC for 14 hours unless otherwise indicated. [Note:
reaction efficiency depends greatly on consistent, vigorous stirring.] For 0.1 mmol scale reactions,
the mixture was filtered through a silica plug with diethyl ether and concentrated in vacuo. The
crude reaction mixture was then purified by silica gel chromatography. For larger scale reactions,
the crude mixture was diluted with brine, the mixture was extracted 3 times with diethyl ether, and
the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo.
The crude reaction mixture was then purified via silica gel chromatography.
