2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十四》- Carotegrast methyl (Carogra)

文摘   2024-11-28 08:00   四川  

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知识点:

1. 双酰胺六元环的合成

背景介绍

5.3. Carotegrast methyl (Carogra)
Carotegrast methyl (16) 是一种小分子α4-整合素拮抗剂,由EA Pharma开发,用于治疗溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎是影响美国及全球数百万人的炎症性肠病的一个亚类。Carotegrast methyl是一种前药;甲酯基团被水解成生物活性的羧酸,该羧酸选择性地抑制α4-整合素与细胞粘附分子的结合,从而预防结肠炎的发展。2022年3月,Carotegrast methyl在日本首次获得批准,用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。
合成路线
Carotegrast methyl可以通过偶联苯胺片段16.5(方案28)和苯胺片段16.9(方案29)得到,如Ajinomoto Co., Inc.提交的专利中所述。
片段(16.5)的合成:
1. 通过4-硝基-L-苯丙氨酸(16.2)与2,6-二氯苯酰氯(16.1)的酰化反应制备的,以高收率生成酰胺16.3(方案28);
2. 随后酯化反应形成甲酯16.4;
3. 硝基还原得到相应的苯胺(16.5)。

片段16.9的合成:

1. 2-硝基-5-氯苯甲酸(16.6)与二甲基胺的SNAr反应(方案29);

2. 羧酸16.7与甲醇和硫酸处理,以82%的收率得到甲酯16.8;

3. 在Pd/C催化下的硝基还原反应,以93%的收率得到苯胺16.9。

通过CDI偶联苯胺16.5和16.9,生成尿素16.10,收率为88%(方案30)。最后在碱性条件下环化16.10,高收率地得到Carotegrast methyl(16)。

图片来源:J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418
      

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