击破芳杂环合成难题《二》：Vinamidinium盐在芳(杂)环合成中的应用，赞！

续上期内容：击破芳杂环合成难题《一》：Vinamidinium盐的制备（Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 700～710）

2.3 Vinamidinium 盐在芳香环合成中应用

Yamanaka等于1998年报道了一条高效简洁的合成间二羧基多取代苯衍生物的合成方法, Vinamidinium 盐24在2.2 equiv的NaH和4.0 equiv.的Et3N存在下与2.2 equiv的β-酮酸酯进行缩合, 然后关环得到不同取代基的间二羧基多取代苯衍生物 25, 收率 45%～85% (Eq. 4), 如果只使用1.1 equiv的β-酮酸酯, 1.2 equiv的 NaH 和 3.0 equiv的三乙胺, 则得到 1∶1 加成的产物。

2002年Davies等报道了利用 β-硝基 vinamidinium 盐 26 作为三碳构建体与 β-酮酸酯反应合成苯胺和苯酚衍生物的方法, 并考察了碱、溶剂对两类产物反应选择性的影响, 如用四氢呋喃作溶剂, 叔丁醇钾作碱, 可以有较好的选择性和收率得到苯胺衍生物 27, 他们还对 N,N-取代 vinamidinium 盐中 N,N-取代基对反应的影响进行研究, 发现 N,N-吡咯烷-3-硝基 vinamidinium 盐26a作反应物收率和选择性最好, 苯胺衍生物27收率达到 91%. 而 N,N-二异丙基-3-硝基 vinamidinium 盐 26b 作为反应物, 则主要产物为苯酚衍生物 28, 收率为 63% (Eq. 5).

文中阐述了生成两类不同产物的反应机理, 该过程被认为是 β-酮酸酯在碱性条件下与 vinamidinium 盐反应生成 29, 29 发生酮-烯醇互变异构为 30, 然后关环生成 31 和 32 两个异构体, 化合物 31 发生 β-消除反应脱除二甲胺基得到苯酚衍生物, 化合物 32 中的羟基发生 β-消除得到苯胺衍生物, 其机理如 Scheme 13 所示。

2004 年 Davies 等报道了一种多取代苯胺衍生物的合成方法, γ-芳基 vinamidinium盐 33 在 DMAP 催化下与 β-酮酸酯在室温下反应就可高选择性地得到多取代联苯胺衍生物 34, 收率 75%～98%, 该方法以有机弱碱作催化剂, 反应条件温和, 收率高(Eq. 6).

Vinamidinium 盐除了应用于构筑多取代苯衍生物外, 还可应用于构筑各种稠环化合物, 如芘、苯并(b)荧蒽和咔唑等, 如 Anderson 等报道了一种用 vinamidinium 盐构筑稠环化合物 azupyrene 的方法, 首先环戊二烯钠与 vinamidinium 盐 35 反应得到中间 36, 然后在盐酸催化下与vinamidinium盐3c反应, 最后芳构化得到 azupyrene 37 (Scheme 14)。

2.4 Vinamidinium 盐在杂环合成中应用

2.4.1 吡啶衍生物

Church 等于1995 年报道了一种利用 vinamidinium 盐为构建体高效简洁合成多取代吡啶衍生物的方法. 首先芳乙腈在 LDA 作用下与 vinamidinium 盐 3b 发生加成-消除反应得二烯胺衍生物 38, 38 在盐酸/醋酸环境中环合得到 2-氯-3-芳基吡啶 39, 如果在氨水/甲醇体系中则环合生成 2-氨基-3-芳基吡啶 40 (Scheme 15), 

如果 vinamidinium 盐的 β, γ-位有取代基的话, 那最后环合得到的是 2,3,5,6-四取代吡啶衍生物, 该方法为合成一些难合成的多取代吡啶化合物提供了一 种更为有效的途径. 文中还利用芳乙酮与 vinamidinium 盐反应合成得到 2-氯-6-芳基吡啶衍生物, 首先芳乙酮与 Vilsmeier 试剂反应, 进行两次甲酰化, 生成芳基取代的vinamidinium盐41, 然后与氰乙酸叔丁酯反应得到二烯烃化合物 42, 最后环合得到 2-氯-5-芳基吡啶 43 (Scheme 16).

Vinamidinium 盐用于构筑吡啶衍生物也在制药行业得到了应用, Marcoux 等于 2000 年报道了以 vinamidinium 盐为关键中间体合成选择性环氧化酶-2 抑制剂依托考昔的方法, 关键合成步骤如 Scheme 17 所示, 这是目前认为最适合工业化生产依托考昔的方法。

关键步骤的反应机理如下: 首先酮的 α-氢被强碱夺去形成烯醇负离子, 然后与 vinamidinium 盐进行亲核反应, 随后二甲胺基作为离去基团进行β-消除生成中间体45, 最后 与乙酸铵反应环合得到吡啶衍生物(Scheme 18).

Marcoux 等发现含活泼α-氢的酮化合物如 β-酮酸酯、1,3-二酮在强碱 t-BuOK 作用下形成的烯醇钾盐与 vinamidinium 盐(1•PF6 － )加成反应可得到 2,3,5-三取代吡啶衍生物47, 而含活泼α-氢的丙二酸酯和苯乙酸乙酯与vinamidinium 盐反应得到的则是 2(1H)-吡啶酮衍生物 48 (Eq. 7), 若反应中加入 DABCO 可加速反应, 并促使原 料充分反应掉, 从而大幅提高收率。Vinamidinium盐中β 位取代基的性质对反应影响很大, β 位带有拉电子基的芳基使 vinamidinium 盐亲电性增强, 反应活性增强, 反应收率也高, 而带有推电子基的芳基使 vinamidinium 盐亲电性减弱, 反应活性降低, 收率也相应下降。

郭海泉等于 2005 年报道了一种利用 vinamidinium 盐为构建体合成 5-芳基-2,2'-联吡啶的方法, 首先 β-芳基 vinamidinium 盐 49 与2-乙酰基吡啶反应得到中间体 50, 随后在乙酸铵/醋酸体系中环合得到 5-芳基2,2'-联吡啶 51, 收率 65%～92% (Scheme 19).

Wypych等于2008年报道了利用vinamidinium盐为关键中间体合成吡啶衍生物和吡啶季盐的方法. 首先 N- 叔丁基亚氨基衍生物 52 在 LDA 作用下与 vinamidinium盐53反应得到中间体54, 然后与醋酸铵环合反应得到 3-取代的吡啶化合物 55, 收率 88%～94%, 若 54 与伯胺反应则得到 3-取代的吡啶季铵盐 56 (Scheme 20)。

2.4.2 喹啉衍生物的合成

Cho 等于 1991 年报道了以 vinamidinium 盐为构建体合成喹啉化合物的方法, 芳基氨基甲酸酯 57 在n-BuLi 作用下形成其烯醇锂盐 58, 然后与 vinamidinium 盐(1•ClO4 － )发生加成-消除反应得到喹啉化合物 74 (Scheme 21).

2.4.3 吡啶酮化合物的合成 

Church 报道了一种合成 2-吡啶酮化合物的方法, 首先 β-芳基 vinamidinium 盐 60 在 Na2CO3作用下得到丙烯醛类化合物 61, 61在醇钠作用下与 α-氰基乙酰胺加成环合得到 5-芳基-3-氰基-2-吡啶酮类化合物 62 (Scheme 22)。课题组对此方法进行了改进, 中间体61无需分离 “一锅法”即可高收率制备得到 5-芳基-3-氰基-2-吡啶酮类化合物.

2.4.4 嘧啶衍生物的合成 

Vinamidinium 盐容易与胍、脲、脒反应, 生成嘧啶类衍生物, 例如 Gupton 报道 β-苯磺酰基取代 vinamidinium 盐21与碳酸胍在 NaOEt 作用下, 加热可得 5-苯磺酰基取代的 2-氨基嘧啶衍生物 63(Eq. 8)。

Shi等于1995年报道了一种有效地合成嘧啶衍生物的方法, 通过 β-氟代 vinamidinium 盐 64 与取代脒 65 反应, 可合成得到一系列 5-氟取代的嘧啶衍生物 66 (Eq. 9), 文中考察了脒的取代基对反应的影响, 带有吸电子基团的脒反应收率较高。

随后 Yamanaka 等报道 β-三氟甲基 vinamidinium 盐 67 与脒为原料反应合成三氟甲基取代嘧啶衍生物 68 的反应, 文中考察了不同碱、溶剂种类对产物收率的影响(Eq. 10)。

Frutos 等于 2013 年报道了一种一锅法合成嘧啶衍生物的方法, 该过程先是氰基化合物与盐酸反应得到相应的脒 , 随后在NaOMe作用下与β-取代的 vinamidinium 盐(1•ClO4 －)反应, 得到嘧啶衍生物 69, 收 率 66%～88% (Scheme 23)。

2.4.5 吡咯衍生物的合成

Gupton 等于 2005 年报道了一种利用 vinamidinium 盐构建吡咯衍生物的方法, 首先 α-氨基苯乙酮盐酸盐在DMF中, 在 NaH 作用下产生的活泼亚甲基作为亲核试剂进攻 β-芳基 vinamidinium 盐 70 的 α-位 发生亲核加成-消除反应, 最后环合得到 4-芳基-2-苯甲酰基吡咯衍生物 71 (Eq. 11), 收率 63%～85%。

N-甲基甘氨酸盐酸盐与 β-芳基 vinamidinium 盐 60 反应也可制备得到 1-甲基-2-乙氧羰基-4-芳基吡咯衍生物 72 (Eq. 12), 碱可以用 EtONa 代替 NaH, 反应条件更 加温和。

Smith 等于 2013 年报道了一种条件温和地合成 1-甲基-2-氰基-4-芳基吡咯的方法, N-甲基氨基乙腈(73) 在三乙胺作用下作为亲核试剂与α-芳基vinamidinium盐 60 反应, 得到一系列 1-甲基-2-氰基-4-芳基吡咯衍生物 74, 收率 68%～94% (Eq. 13)。

2.4.6 其他杂环化合物的合成

2.4.6.1 噻吩

Clemens 等于 2005 年报道了利用 vinamidinium 盐为构建体合成 2,4-二取代噻吩化合物的方法, β-芳基 vinamidinium 盐与 α-巯基乙酸甲酯在 DMF 中回流反应 12 h 就可环合得到 2,4-二取代噻吩化合物 95, 反应操作简单, 收率为 89%～95% (Eq. 14)。

2.4.6.2 吡唑

Vinamidinium 盐与肼或肼衍生物反应可以得到具有多种生物活性的吡唑类化合物. Yamanaka 等报道肼、甲基肼或苯肼与 β-三氟甲基 vinamidinium 盐 76 反应可合成得到 4-三氟甲基吡唑类化合物 77 (Eq. 15), 收 率 74%～81%。

Gupton 小组发现 N-芳基肼与 β 位无取代 vinamidinium 盐 3d 在强碱 NaH 作用下可环合得到 5-取 代-N-芳基吡唑 78, 区域选择性高达 9∶1 (Eq. 16)。

Gupton 小组于 2013 年再一次报道了利用 vinamidinium 盐为关键合成子合成吡唑类化合物的反应. β-吲哚取代 vinamidinium 盐 79 与脂肪肼或芳肼在乙醇中使 用弱碱碳酸钠作催化剂和缚酸剂, 加热反应数小时环合得到一系列吡唑类化合物 80 (Eq. 17), 收率 39%～94%. 肼可以为脂肪肼, 但收率相较之于芳香肼低。

2.4.6.3 1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶

5-取代1, 2, 4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物81具有显著的除草活性, Petrich 等[38]以 3-氨基-1,2,4-三氮唑与 3-芳基取代的 vinamidinium 盐 60 为底物在 NaH 作用下合成得到这类化合物, 但伴随有 7-位取代的 1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物 82 生成, 在高温下反应则只生成化合物 81 (Eq. 18)。

2.4.6.4 异噁唑

Angus 等报道了一种利用 vinamidinium 盐为构建体合成异噁唑类化合物的方法, β-二甲胺亚甲基 vinamidinium 盐 83 与盐酸羟胺在乙醇/水溶液中回流反应就可以很方便地得到异噁唑化合物 84 (Eq. 19)。

2.4.6.5  1,4-二氮杂环庚烷盐

很多1,4-二氮杂环庚烷衍生物具有强烈的生物活性和药用价值 , 但有关其合成的文献报道很少 , Mehranpour等发现3-芳基vinamidinium盐可以用来构建 1,4-二氮杂环庚烷, 如 3,4,5-三甲氧基苯乙酸与 Vilsmeier 试剂反应得 vinamidinium高氯酸盐85, 85 与乙二胺在乙醇中回流, 发生亲核加成-消除反应制得 2,3- 二氢-6-芳基-1, 4-二氮杂环庚烷盐 86 (Scheme 24)。