图片来源：Angew. Chem., Int. Ed. 反应探索首先在氧化条件下对对甲氧基甲苯（1）进行直接氨氧化的评估（表1）。有趣的是，当选择叔丁基亚硝酸盐（TBN）作为氮源时，在催化量的Pd(OAc)2和N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）存在下，反应以80%的产率得到了4-甲氧基苯腈（2）。其他钯催化剂，如Pd(OTFA)2和[Pd(dba)2]，也适用于这个反应（条目2和3）。然而，当使用其他金属的盐类作为催化剂时，包括铜、铁、钴、金、锌、钪和铝，没有检测到产物2（条目4）。对照实验还表明，在没有金属催化剂的情况下不会形成氰化产物（条目5）。此外，当反应在没有TBN或NHPI的情况下进行时，也没有观察到产物2（条目6和7）。随着TBN的用量增加，或者使用较少量的NHPI时，产物2的产率略有下降（条目8和9）。然后进一步优化了反应条件。令人高兴的是，发现当对反应温度和浓度进行调整时，Pd(OAc)2的用量可以减少到5摩尔百分比（条目11-13）。图片来源：Angew. Chem., Int. Ed. 底物范围该反应条件温和，各种官能团都能被耐受（方案2）。带有电子供体基团的甲苯衍生物，如MeO和Me，反应效率高，产率良好至优秀（2, 4-7, 22-25；方案2）。带有弱电子吸引基团的底物，如F、Cl、Br和I，也表现良好，并得到了所需的产物（8-15），这些产物可以用于进一步的偶联反应。当有两个甲基取代基时，只有一个甲基基团被转化为氰基，而在80℃下和高NHPI用量下，第二个甲基基团也可以转化为氰基（32）。反应还适用于带有强吸电子取代基的甲苯衍生物，如NO2、CO2Me、Ac和CN（29-32）。然而，在这些情况下，反应需要在高NHPI用量（100摩尔百分比）和稍高的温度（808C）下进行。值得注意的是，这种氰化方法也适用于带有多个取代基或氧化敏感基团的甲苯衍生物，如Bpin（27和28；Bpin=pinacolborane）。图片来源：Angew. Chem., Int. Ed. 接下来，将这种转化扩展到多环芳烃和杂芳烃（方案3）。多环芳烃是高反应性底物，以优异的产率给出了预期的氰化产物（33-35；方案3）。对于吲哚衍生物，反应也表现良好（36-38）。对于含有电子缺乏的吡啶环的杂芳烃，反应产率降低（39和40）。图片来源：Angew. Chem., Int. Ed. 反应机理为了深入了解机制，作者进行了一系列对照实验。首先，当反应在化学计量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）存在下进行时，1的转化几乎被完全抑制，只有微量的的产物可以通过气相色谱分析检测到（方案4a）。这个结果表明，转化可能通过一个自由基中间体进行。其次，当二苯甲烷41被用作底物时，反应以80%的产率产生了苯甲酮42（方案4b）。因此，假设醛可能是氰化反应的中间体。然而，当苯甲醛（43）在反应条件下提交时，它没有变化（方案4c）。随后，假设醛氧化胺可能是这种转化的关键中间体。为了验证这个假设，进行了一系列实验。首先，发现在优化的反应条件下，醛氧化胺44可以有效地转化为腈26，产率为90%，只有少量的苯甲醛（43）形成（方案4d）。相比之下，在没有Pd(OAc)2的情况下，反应只得到了43作为唯一的产品，没有得到腈。然而，44可以在没有TBN和NHPI的情况下有效地转化为腈26。已有报道称，Pd(OAc)2和Cu(OAc)2都可以催化醛氧化胺转化为腈。然而，在相同的反应条件下，当Pd(OAc)2被Cu(OAc)2取代时，醛氧化胺44基本上没有变化（方案4d）。这被证明是由于Cu(OAc)2与TBN的不兼容性。最后，在标准反应条件下，氧化胺45被转化为苯甲酮42（方案4e）。总的来说，这些结果表明醛氧化胺是这种转化的关键中间体。图片来源：Angew. Chem., Int. Ed. 基于上述实验，提出了一个可能的反应机制（方案5）。首先，NHPI被TBN转化为活性的邻苯二甲酰亚胺N-氧自由基（PINO），它分解成NO自由基和2-甲基-2-丙醇。通过PINO的氢原子抽象，生成了苯甲基自由基A。A与NO自由基的反应导致中间体B的形成，B异构化为醛氧化胺C。最后，C在Pd(OAc)2催化下转化为相应的腈。尽管各种过渡金属都可以催化醛氧化胺转化为腈，但可能是这些金属盐与TBN的不兼容性导致了这些金属盐作为这种转化的催化剂的失败。图片来源：Angew. Chem., Int. Ed. 实验操作Under a nitrogen atmosphere, 1-methoxy-3-methylbenzene (61 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq),
TBN (103 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv), NHPI (25 mg, 0.15 mmol, 0.3 equiv) and
Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol, 0.05 equiv) in acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 o
C for 24h. After cooling, the reaction was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and the
resulting mixture was filtered, and then was concentrated. Purification by column
chromatography of the mixture gave the pure 2 as white solid (56 mg, 84% yield)。
