2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十五》- Chiglitazar（西格列他）

文摘 2024-12-10 07:40 四川

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知识点：

1. 钯/碳催化串联芳香化反应

背景介绍

6.1. Chiglitazar（Bilessglu）

Chiglitazar（17）是一种新型非噻唑烷二酮类泛PPAR激动剂，针对α、δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）。已经显示出对2型糖尿病治疗的前景。全球有超过3.74亿患者受到2型糖尿病的影响，并且这一数字在全球范围内的发病率和患病率持续上升。Chiglitazar优先调节与葡萄糖和脂质代谢相关的ANGPTL4和PDK4基因的表达。Chiglitazar由中国的Chipsscreen Biosciences开发，并在2021年10月在中国获批，用于改善成年2型糖尿病患者的血糖控制。

合成路线

合成17的过程始于L-酪氨酸甲酯（17.1）和2-（4-氟苯酰基）环己酮（17.2）之间的亚胺形成，通过钯/碳催化串联芳香化反应生成苯胺衍生物17.3（方案31）。甲磺酸酯17.4的烷基化反应提供了苯基烷基醚衍生物17.5。17.5中的甲酯水解后用氢氯酸酸化，并从乙腈中重结晶得到chiglitazar（17），从17.3开始的总产率为42%。该工艺以99.4%的纯度提供了chiglitazar，规模为24克。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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