（1）高能的重氮盐中间体需要在强酸性环境中预先形成，这在生产中存在严重的安全风险，特别是杂环芳基重氮盐非常不稳定，在释放N2气体时可能会剧烈分解。（2）通过向水中添加纯SOCl2（4.3当量）来生成SO2，这是一个高度放热的反应。添加后，水溶液需要在17小时内慢慢升温至室温。（3）预先形成的水重氮盐浆液然后慢慢（在-5°C保持冷却）加入含有催化量CuCl的含水二氧化硫溶液中。（4）反应仅对直接从水反应混合物中结晶的硫酰氯效果好，因此可以防止水解。对于可溶性或非结晶的硫酰氯，高度酸性的水反应条件将导致它们的水解。此外，由于在重氮盐形成步骤中使用了大量36%的盐酸水溶液（12当量），因此无法通过原位用胺淬灭硫酰氯。本期小编给大家介绍一种从（杂）芳胺合成磺酰氯的Sandmeyer型通用方法，其中DABSO试剂被用作SO2的替代品，操作简单(Org. Lett. 2024, 26, 28, 5951–5955)。DABSO是一种廉价的、在实验台上稳定的、易于操作的晶体固体，可以从多个供应商那里直接买得。关于DABSO的介绍和用途，大家可以参见往期文章：DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很好用！极大改善有机硫化学《一》DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用！极大改善有机硫化学《二》DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用，极大改善有机硫化学《三》
图片来源：Org. Lett. 反应探索首先以2-氟吡啶-3-胺（2）作为模型底物，简单地将苯胺2、DABSO和铜源在HCl（2.0当量）和MeCN的混合物中结合，然后以受控的方式添加叔丁基亚硝酸酯（表1）。经过一些初步筛选后，作者发现使用32%的盐酸水溶液和催化量的CuCl（条目1）的组合是一个有希望的初步结果。叔丁基亚硝酸酯的添加被发现是剂量控制的，苯胺2的完全转化仅在室温下15分钟后就达到了。将铜源改为CuCl2对反应的整体纯度有积极影响（条目2），即使只使用了0.025当量的铜催化剂（条目3）。减少32%盐酸水溶液的量（条目4）或添加更稀释的盐酸溶液（条目5和6）仍然可以完全转化胺，但对反应的整体纯度有负面影响。这些反应中形成的最大杂质是3-氯-2-氟吡啶，源自Sandmeyer氯化过程。用iPrOH中的5-6M盐酸替代盐酸水溶液是不可能的，因为2的完全转化没有达到，并且形成了几个副产品（条目7）。
图片来源：Org. Lett. 工艺安全考察随后，考察了该方法的工艺安全。反应在量热计（RC-1）上进行了12克规模的操作，叔丁基亚硝酸酯在20°C下30分钟内添加。测量确认添加是完全剂量控制的，没有任何热积累。通过在叔丁基亚硝酸酯添加期间取样并通过LC/MS分析，确认了重氮盐中间体的缺失，这表明在反应过程中从未积累过这种高能物质的显著量。这使该方法在过程安全和放大方面本质上比原有的重氮方法更安全、更直接，因为不需要预制重氮盐，这是工艺安全和放大方面的一个关键改进。最后，该反应可以在20克规模上进行（方案2）。在苯胺2完全转化后，CPME被添加，随后用含水磺胺酸淬灭。用水洗涤后，有机相被浓缩至干燥，残余物通过Kugelrohr蒸馏被纯化。所需的硫酰氯以橙色油状物的形式被分离出来，产率为80%，纯度良好[95%（w/w）由1H NMR测定]。
图片来源：Org. Lett. 底物范围鉴于磺胺的良好稳定性和易于分离，通过添加吗啉将生成的硫酰氯原位转化为相应的磺胺。虽然认为这些反应也是剂量控制的，但允许混合物在叔丁基亚硝酸酯完全添加后过夜搅拌，并在第二天开始时添加吗啉，因为这样可以同时设置多个底物。高兴地发现，该反应对于一系列带有吸电子取代基的碳环苯胺转化得很好，相应的吗啉衍生的磺胺被以良好的产率分离出来（方案3，3a−3o）。包括卤素（3a−3c，3i，3j，3l和3n）、三氟甲基（3d，3k和3m）、三氟甲氧基（3e）、腈基（3f）、硝基（3g）和酯基（3h）在内的多种官能团都得到了很好的耐受，并且可以获取到位于邻位、间位和对位的基团的产品。这些产品中的许多可以通过已建立的方法进一步官能化，如交叉偶联反应（例如，3b和3c）、还原（例如，3f−3h）或SNAr（例如，3n），这为从简单的苯胺前体快速结构多样化打开了大门。当使用2-氨基苯甲酰胺作为底物时，得到了1H-1λ6,2苯并噻嗪-1,1,3(2H)-三酮（3o），也称为糖精，作为唯一的产品，产率为59%。为了强调直接磺胺形成的可扩展性，对氯衍生物3b在5毫摩尔规模上进行了制备，产率仅略有下降。由于现有的硫酰氯合成方法由于强烈的氧化或酸性反应条件，将很难实现直接转化为磺胺，因此这种直接转化为磺胺的能力是一个挑战。电子中性的苯胺也被证明是合适的底物，相应的产品3p−3t以良好的产率被分离出来。相反，带有给电子取代基的苯胺被证明是更具挑战性的底物，因为在室温下无法实现苯胺的完全转化。因此，决定将反应温度提高到75°C以确保完全转化为相应的硫酰氯。这清楚地表明，对于这些电子丰富的底物，相应的重氮盐在室温下积累了。虽然对于小规模反应（0.5毫摩尔规模）这不是问题，但对于大规模反应来说，将是一个固有的安全风险。因此，对于大规模反应，建议尝试在75°C直接添加叔丁基亚硝酸酯，以避免积累高能的重氮盐中间体。有了这个小小的修改，成功地合成了带有各种给电子取代基在不同环位的产品（3u−3z）。3z的高分离产率突出了该反应条件的温和性，因为使用传统的氧化氯化方法将非常困难地合成这个产品，原因是竞争性的硫醚基团的氧化。还可以重新验证分离硫酰氯中间体的可能性，如示例3u′所示，其以79%的产率被分离出来。这是该反应的一个重要特点，因为可能需要分离的硫酰氯中间体用于库合成或大规模生产。3u′的高产量是反应条件温和和仅使用极少量的水（来自32%盐酸水溶液）的直接结果。进一步减少32%盐酸水溶液的当量（从2.0减少到1.2）也确保了杂环苯胺的分离产率。使用这种修改，成功制备了取代的吡啶（3aa和3ab）、苯并噻吩（3ac）和噻吩（3ad）的例子。
图片来源：Org. Lett. 底物范围总之，该策略一种新的Sandmeyer型硫酰氯合成方法，从原料苯胺出发，使用DABSO作为稳定的SO2替代品，在盐酸和铜催化剂的存在下进行。由于我们反应条件的温和性，一系列碳环和杂环苯胺成功地转化为相应的硫酰氯或磺胺，产率高。重要的是，芳基重氮盐中间体不需要分离或预制，而是在没有这种高能物质积累的情况下原位生成，这使该方法本质上安全且操作简单。由于这些优势，反应成功地在高达20克的规模上进行，并且杂环硫酰氯以80%的产率被分离出来。
