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背景介绍
小编在药物设计合成中发现，有时候需要在芳环上引入不同的烷基（C（sp2）−C（sp3）偶联），但很多情况下并没有直接的方法（这里除去Suzuki偶联中可以做的底物，如甲基硼酸，环丙基硼酸等易得的硼酸酯原料，这显然是不够用的），小编也一直留意一种比较普适的C（sp2）−C（sp3）偶联方法，本期小编将给大家一种，如下：
图片来源：J. Org. Chem.
反应探索
该反应的配体对于该偶联反应来说非常关键，通过考察，作者发现仅当配体是L3时，反应能以34%的产率得到偶联产物，其它配体则大都得到脱溴产物。通过进一步的优化条件，最终产率能达到70%左右。
图片来源：J. Org. Chem.
底物范围
在该反应中各种NHP酯都具有良好的耐受性，包括那些带有甲基、一级、二级和具有一定张力的三级NHP酯。此外，耐受多种官能团，包括酯（9，10）、Boc保护的胺（4，12，13，14）、苄基（5，8）、脲（6）和氮杂环丁烷（4）。最近证明14与芳基溴化物偶联的几种应变的叔NHP酯也在这些条件下（5，9）以相似的产率被容纳，并且不需要电子改性的NHP酯。这些结构在药物分子的改造中都较为常用。
图片来源：J. Org. Chem.
此外，在这些条件下耐受多种药物相关的杂环，包括未保护的氮杂吲哚（39）、喹啉（16，23，26，24）、吡啶（15，29，30）、吲唑（17，18，21）、硼酸酯（37）和甲基嘧啶酮（25）。这种化学在几种五元杂环上也表现良好，包括噻唑（27）和恶唑（33）。值得注意的是，这种化学能耐受非苯胺，碱性胺（35）的存在，这对于镍催化的C（sp2）−C（sp3）键形成反应来说是罕见的。此外，市售药物达格列嗪的芳基溴化物前体也是该方法的可行底物（38）。偶联通常在缺电子和中性芳基溴化物上表现得更好；相反，在某些情况下，富含电子的芳香族体系提供较低的偶联产物产率。例如，富含电子的3-溴吡唑以16%的适度产率得到产物36。在那些观察到较低产率的情况下，副产物通常被认为是脱溴的起始材料和/或芳基溴的自偶联产物。
图片来源：J. Org. Chem.
上述是在分离纯化的NHP酯作为原料，那么，是否可以不用分离NHPI酯，直接原位生成，直接参与偶联反应呢。令人高兴的是，该方法在得到交叉偶联产物方面表现良好，产率与使用分离的NHP酯观察到的产率相当。进一步表明该方法的实用性。
图片来源：J. Org. Chem.
实验操作
General Procedure for the Decarboxylative Cross-Electrophile Coupling on Preparative Scale：A mixture of aryl bromide (1.0 equiv, 0.50 mmol), NHP ester (1.1 equiv, 0.55 mmol), zinc dust (10 equiv, 5.0 mmol), nickel(II) chloride·glyme (0.20 equiv, 0.10 mmol), L3 (0.20 equiv, 0.10 mmol), TBAI (1.0 equiv, 0.50 mmol) and a PTFE-coated stir bar were sealed in a 1-dram vial outfitted with a pierceable septa. The vial was evacuated and back-filled with nitrogen three times. The mixture was then treated with DMAc (0.81 mL) followed by a freshly prepared 10% solution of TFA in DMAc (0.19 mL, 0.50 equiv TFA, 0.25 mmol TFA; total solvent volume: 1 mL, 0.5 M) and vigorously stirred (>1100 rpm) at rt under nitrogen for 2 h. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (2 mL) and briefly shaken. The mixture was filtered through a short plug of celite, eluting with ethyl acetate (100 mL) and purified as described below.
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