无敌超强吡啶C-4位官能化，选择性极好！格氏试剂、有机锌、有机锂、氰化物、烯醇盐、硝酮、丙二酸酯、羧酸、硼酸和烷烃都可加成！

文摘 2024-12-04 08:00 四川

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背景介绍

药品、农用化学品和功能材料中吡啶基序的普遍性强调了它们合成的重要性。在已建立的合成方法中，简单吡啶的C-H官能化可以说是获取复杂吡啶衍生物最直接的方法。为此，一个突出的策略是将吡啶转化为比未活化吡啶更具亲电性的吡啶鎓，通过离子或亲核自由基核（即所谓的Minisci反应）对吡啶鎓进行亲核加成，有效地得到功能化的吡啶。关于离子亲核加成，通常需要一个氧化重芳构步骤以获得吡啶衍生物。相比之下，自由基加成可以直接得到功能化的吡啶。然而，由于多个反应位点对无偏见的吡啶来说是可用的，离子和自由基加成都受到区域选择性（C-2与C-4异构体）和过度反应问题的影响（图1a）。不可控的区域异构体形成仍然是吡啶鎓功能化领域最重要但未解决的问题之一。因此，对于非偏见吡啶的区域选择性C-H功能化方法的需求很高。与C-2（参考文献4）和C-3（参考文献5）相比，通过直接C-C键形成实现C-4功能化更为特殊，考虑到C-4位置远离N原子，作为C-H活化和定向正金属化的关键导向基团，对C-4位置的影响较小。

图片来源：Chem. Sci.

一个强大的C-4功能化策略是预先安装一个可转换的杂原子铰链，然后它可以与广泛的C型亲核化合物耦合。这种策略的选择性是通过体积大的杂原子核和N-活化试剂之间的空间位阻来实现的。值得注意的例子包括McNally开发的PPh3、Song和Jiao开发的DABCO以及Chang开发的吡啶等（图1b，小编之前给大家介绍过，详见：吡啶C-4位直接C-H键官能团化新方法（氯化、溴化、氟化、叠氮化和硫醚化））。尽管区域选择性高，但这种策略需要形成基于杂原子核的中间体。

图片来源：Chem. Sci.

直接构建吡啶和偶联伙伴之间的C-C键更为经济但更困难，因为与PPh3和DABCO不同，碳核的结构不是固定的，而是广泛多样化的。例如，诱导体积大的叔丁基和甲基作为亲核体的高C-4区域选择性的挑战是不同的。对于叔丁基来说，能够实现高选择性的条件可能对甲基来说并不适用。因此，建立一个适用于所有C型亲核体而不是一些特定的杂原子亲核体的统一方法显然更具挑战性（图1c）。

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在这种情况下，已经有一些方法被报道，如：

Knochel等人报道的格氏试剂和有机锌试剂通过BF3·Et2O活化可以选择性地在吡啶的C-4位置反应；
通过硅试剂催化，List等人发现硅酮烯酸烷基加成到硅活化的吡啶鎓上具有高C-4选择性。
使用烯烃/炔烃/富电子芳烃作为离子偶联伙伴。
除了亲核离子外，自由基也被应用于吡啶C-4烷基化（但迄今为止没有芳基化）。Hong等人开发了多种优雅的转化，用于C4功能化，使用烷基溴化物、烷烃和环丙醇作为自由基前体。
Baran等人发明了一种高度选择性的C-4自由基烷基化，这需要两步来安装活化试剂。由于这些安装步骤依赖于强酸和回流条件，似乎只有简单的吡啶可以被烷基化。
Studer等人发现，在酸异构化后，他们强大且多功能的C-3选择性协议可以与离子和自由基物种一起提供C-4选择性。

这些方法代表了该领域的最新技术。然而，一些未解决的问题仍然存在：

（1）大多数例子特定于离子或亲核自由基。容纳离子和亲核自由基核的方法很少。

（2）当涉及到离子核时，范围很窄。一种活化策略通常只适用于一种特定的亲核体。一种适用于不同亲核体的多样化活化策略是难以捉摸的。

（3）当使用自由基物种时，既定的方法只对C-4烷基化有效，从未有过C-4芳基化的报道。

本期小编就给大家介绍一种通用且实用的吡啶C-4烷基化和芳基化，多种亲核离子和亲核自由基都可以顺利反应（图1d）。该方法的成功取决于识别一种酶模拟口袋型尿素，将吡啶转化为稳定、高亲电性的吡啶鎓，从而把C-2和C-6位置完美屏蔽。

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反应探索

取代的尿素可能在三氟酸酐活化下有选择性地激活吡啶，尿素的两个取代基位于吡啶鎓的C-2和C-6位置，而不是氧化唑啉酮和酰胺中的一个，从而创建了一个更受限的酶模拟口袋。此外，由于存在两个正电荷，得到的鸟嘌呤加成物比正常的吡啶鎓更具亲电性，从而意味着具有不同亲核性的广泛亲核体都可以被容纳。在这些假设的指导下，将吡啶转化为鸟嘌呤型加成物4后，筛选了各种尿素，通过应用格氏试剂作为亲核体来评估C-4/C-2选择性（图2b）。可以看出，选择性确实与尿素上取代基的空间位阻相关。通过改变骨架和取代基，得出结论：4h与正戊基格氏试剂反应，形成二氢吡啶，收率为95%，C-4/C-2选择性优异（GC-MS >99 : 1）。

为什么C-2和C-6位可以被完全屏蔽？4h的晶体结构表明，吡啶和尿素环以90°C的二面角扭曲，两个异丁基基团保护了吡啶的C-2和C-6的左侧和右侧。当吡啶鎓的LUMO与亲核体的HOMO相互作用时，亲核反应遵循Bürgi-Dunitz角，这意味着C-2和C-6的攻击轨迹将被两个异丁基基团阻碍。相比之下，C-4远离取代基，不受亲核加成的影响。两个异丁基基团和6元环尿素骨架对于4h的扭曲结构至关重要。相比之下，XRD分析显示4a中C-2和C-6几乎没有屏蔽效果。值得注意的是，格氏试剂在HSAB（硬-软-酸-碱）理论中被归类为硬亲核体，通常会导致C-2加成，除非添加铜盐形成软有机铜盐。在该方法中，选择性完全转向C-4，从而证明这种尿素活化试剂对屏蔽C-2和C-6位置非常有效。

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最后，当加成产物6-C4在氧化重芳构条件下处理时，吡啶衍生物5a以良好的收率被分离出来。此外，尿素1h以高收率（90%）被回收，可以进一步回收利用（图2c）。值得注意的是，由于鸟嘌呤基团的吸电子特性，这种二氢吡啶加成物6-C4是可分离和稳定的，对空气稳定，这在没有吡啶环上的吸电子基团的二氢吡啶中是独特的。

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格式试剂的适用范围

多样化的格氏试剂，包括一级（5a，79%；5e，58%）、二级（5b，91%；5c，72%）和三级（5d，45%）都顺利与吡啶鎓反应，得到C-4烷基化产品，收率良好至优异，区域选择性优异（所有>99 : 1）。由于空间位阻，三级格氏试剂以适中的收率得到目标产物（5d，45%），但只检测到C-4异构体。值得注意的是，即使是最小的甲基格氏试剂，C-4/C-2选择性也非常好（5f，64%）。与烷基格氏试剂相比，芳基和杂芳基格氏试剂是更硬的亲核体，它们倾向于通过吡啶鎓的C-2加成进行反应。令人高兴的是，芳基和杂芳基格氏试剂仍然允许C-4芳基化，收率良好至高，C-4选择性优异（5g-5j，60-80%）。

图片来源：Chem. Sci.

吡啶的适用范围

各种C-3和C-2取代的吡啶顺利衍生化。许多重要的官能团，如-Cl（5l，53%）、-Br（5n，51%）、-酯（5o，57%；5v，45%）、-酰胺（5r，45%）和-CN（5u，60%）都被很好地容忍。对于在C-3和C-5位置带有两甲基的二取代吡啶，C-4位于非常受阻的环境中，也获得了优异的C-4选择性（>99 : 1）和良好的收率（5m，69%）。对于2,3-双吡啶底物，烷基化仅在C-3取代的吡啶上发生，收率良好，选择性优异（5p，53%），而另一个吡啶环的官能化未被观察到。关于2取代吡啶的衍生化，尿素活化试剂应从2h切换到2b。以2b作为活化试剂，各种2取代吡啶可以有效地用格氏试剂功能化，收率良好，C-4选择性优异（5s-5ac，所有>99 : 1）。

图片来源：Chem. Sci.

其它多种亲核体的适用范围：

有机锌试剂、TMSCN、有机锂试剂、硅酮烯酸烷基、硝酮和丙二酸酯都是可行的亲核体，它们以优异的区域选择性和良好的收率构建了C-4取代的吡啶。由于有机锌试剂的亲核性较弱，可以制备带有酯基的官能化有机锌试剂。通过这个平台，所需的加成顺利进行，结果令人满意（5ad，52%）。氰化物对吡啶鎓的亲核加成，即Reissert-Henze反应，通常表现出C-2选择性，因为氰化物离子的硬特性。通过这个方法，只检测到C-4异构体（5ae，73%；5af，40%）。此外，当有机锂试剂作为亲核体应用时，由于它们的硬度，它们倾向于攻击活化试剂而不是吡啶环。令人高兴的是，当使用苯基锂时，C4芳基化产品（5g，42%）以良好的收率和优异的区域选择性被分离出来。据我们所知，这是第一次使用有机锂试剂实现吡啶C-4芳基化的协议。作为一种易于获得的亲核体，烯醇盐也能顺利参与这个反应，以优异的选择性生成产品（5ag，51%）。除了酮的烯醇盐，来自酯的硅酮烯酸烷基也与吡啶鎓反应，提供烷基化吡啶（5ah，67%）。烯醇盐和硅酮烯酸烷基都提供了α-吡啶基羰基化合物，这些是在有机合成中有用的合成子。此外，硝酮能够生成所需的C-4烷基化吡啶（5ai，50%）。硝基可以被还原为自由基中间体或胺基，使其在多步骤合成中具有多功能性。最后，当丙二酸酯作为亲核体时，相应的产品也以良好的收率和优异的区域选择性被分离出来（5aj-5am，45-58%）。亲核离子的广泛范围表明，由于吡啶鎓的两个正电荷，高亲电性有利于结合广泛的亲核体，从而证明了这种鸟嘌呤型活化试剂的独特性。

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亲核自由基的适用范围

除了离子型亲核试剂之外，自由基中间体也可以通过这个平台用于吡啶的C-4位官能化。经典的Minisci反应条件首先被研究。尽管在过去的五十年中Minisci反应已经被广泛研究，但解决区域选择性和过度反应问题的有效方法仍然很少。为了获得单一的区域异构体，其他活性位点通常被取代基团封锁。对于具有多个可用位点的吡啶，不可避免地会产生区域异构体混合物。令人高兴的是，使用该尿素活化试剂，对于无偏倚的吡啶，只观察到C-4烷基化的吡啶。这种自由基官能化的额外好处是，衍生化的吡啶直接获得，无需额外的再芳香化步骤。广泛的羧酸和吡啶适用，它们都以良好的产率和优异的C-4选择性提供产品。二级（5b, 70%；5an, 35%；5aq, 56%；5ar, 61%；5at, 33%）、三级（5ao, 46%；5as, 64%）和一级（5ap, 48%）羧酸都得到了烷基化吡啶。由于与格氏试剂的兼容性问题，一些由自由基加成产生的产品无法通过离子加成合成（5an, 5as），这进一步说明了自由基加成的优势。各种卤素取代的吡啶都被容忍（5au–5aw），它们为进一步的修饰提供了功能把手。这个方法最重要的特点是，当使用芳基硼酸作为自由基前体时，期望的C-4芳基化反应以良好的产率和优异的区域选择性进行（5ax–5bb）。这与以前使用自由基物种的方法形成鲜明对比，这些方法都无法实现C-4自由基芳基化。此外，带有醇官能团的烷烃也能很好地衍生化吡啶，以满意的产率进行（5bc, 5bd）。可以合理地提出，结合这种尿素活化平台，其他受区域选择性问题困扰的不同类型的Minisci型反应也可以被启用C-4选择性。

图片来源：Chem. Sci.

复杂药物分子的后期官能化

后期官能化（LSF）被认为是快速构建药物样分子库的有效工具。然而，由于药物化合物的结构复杂性，只有非常稳健的、在温和条件下进行的反应才能用于LSF。因此，适用于LSF有助于评估新有机反应的实用性。为此，各种与药物相关的结构都经历了这种C-4衍生化协议（图7）。含有酯和易氧化醚基团的Nicoboxil衍生吡啶，以良好的产率（5be, 47%）得到了相应的烷基化吡啶。作为一种多卤化药物，三氯生的吡啶衍生物被顺利转化为烷基化类似物（5bf, 49%）。此外，尽管维生素E由于完全取代的芳香环的电子富集而容易氧化，但在标准条件下维生素E仍然可以耐受（5bg, 55%）。维生素E的兼容性证明了这一协议的氧化再芳香化步骤的温和性。此外，含有电子丰富的酚类醚和反应性二苯甲烷的Empagliflozin的吡啶前体被转化为所需的产品，产率高（5bh, 89%）。作为一种密集功能化的药物，含有酯和吲哚环的Mecarbinate的吡啶类似物也成功地进行了烷基化，产率良好（5bi, 69%）。含有酯、噁唑和烯醇化亚甲基的Oxaprozin药物衍生物也适用于C-4烷基化（5bj, 47%）。含有-CN、酯、噻唑和氧化苯甲基的高功能化药物Febuxostat也被直接烷基化（5bk, 50%）。含有C2和C3取代基的药物Loratadine也被直接功能化，产率良好（5bl, 72%）。此外，含有酮、氧化苯乙烯、酯和酸性苯甲基的Isoxepac的吡啶类似物也兼容（5bm, 52%）。酮、酯和酸性质子的耐受性进一步说明了活化的吡啶鎓非常活跃地与格氏试剂加成。此外，含有磺胺的Probenecid衍生吡啶和含有吡唑的药物Rimonabant前体也可以顺利功能化（5bn, 64%；5bo, 60%）。

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目标导向合成实例

为了进一步展示这个协议在实际情境中的合成应用，作者进行了三个生物活性化合物的目标导向合成（图8）。从简单的吡啶开始，羧酸6经历了脱羧反应，生成了自由基中间体，该中间体提供了5at，并且只有所需的C-4异构体被分离出来，收率为33%。通过将5at进行另一次自由基加成，8以68%的收率被制备出来。基于之前建立的路线，目标 fungicide 可以从8合成（图8a）。

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此外，VU6001966已被确定为谷氨酸受体调节剂，IC50 = 78 nM。之前的合成路线包括从昂贵的2,5-二氟-4-碘吡啶作为起始材料的8个步骤。相比之下，以芳基硼酸作为芳基自由基供体，从成本效益高的3-氟吡啶完成了VU6001966的三步合成。在Baran的硼-Minisci条件下，吡啶鎓9与10反应生成C-4芳基化吡啶11，收率为61%，然后11与醇12通过SNAr机制反应，允许合成13，收率为66%。有了13，另一次自由基甲酰化反应得到了目标VU6001966，收率为34%（图8b）。

图片来源：Chem. Sci.

此外，小分子LJI308作为RSK的抑制剂，能够促进肿瘤复发。在LJI308的合成中，离子芳基化吡啶鎓被用作关键步骤。功能化的芳基溴化物15首先被转化为格氏试剂16，然后与吡啶鎓盐反应。在亲核加成和氧化后，以一锅法顺利合成。17和18之间的进一步Suzuki偶联得到了所需的分子，收率为68%（图8c）。值得注意的是，所有这些路线都是高度模块化的，可以有效地获得不同类似物的生物活性分子，从而有利于结构-活性关系研究。这些目标导向的合成表明了这个吡啶C-4功能化平台在实际合成情境中的合成潜力。

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总结

通过识别一种易于合成的取代尿素作为吡啶活化试剂，开发了一种实用且通用的无偏见吡啶的C-4功能化策略。通过这种试剂，吡啶可以被转化为具有C-2和C-6位置被屏蔽的高电性吡啶鎓。得益于这些特性，该策略能够适应多种亲核离子和亲核自由基，并且适用于烷基化和芳基化。此外，包括格氏试剂、有机锌、有机锂、氰化物、烯醇盐、硅酮烯酸烷基、硝酮和丙二酸酯在内的广泛离子亲核体，都是兼容的。对于自由基物种，丰富的羧酸、硼酸和烷烃都可以作为自由基前体。最值得注意的是，首次揭示了具有高区域选择性（>20:1）的C-4选择性自由基芳基化吡啶鎓。考虑到吡啶衍生物的重要性、操作简便性、方法的通用性和稳健性，以及起始材料和试剂的可获得性，预计该方法将在有机合成中得到广泛应用。这种方法在C-4杂官能化和其他杂芳香族化合物的衍生化方面的应用即将到来。

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