2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十三》- 氘可来昔替尼（Deucravacitinib ，Sotykto)

文摘 2024-11-19 08:47 四川

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知识点：

1. 通过芳基腈合成三唑

2. 三步连续的重氮化、还原和环化合成吡啶嗪

3. 温和的酯水解

4. 路易斯酸介导的SNAr反应

5. 钯催化的C−N键形成

背景介绍

5.2. Deucravacitinib (Sotykto)

Deucravacitinib，是一种首创的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，已获批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。自2013年以来，Janus激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）的药理干预对多种炎症性疾病的治疗产生了巨大影响，这一靶点类别已经提供了12种获批准的药物。由Bristol Myers Squibb（BMS）发现的deucravacitinib（15），也称为BMS-986165，代表了第一个含有氘的JAK抑制剂，以及第一个获批准的选择性TYK2抑制剂（对JAK1、JAK2和JAK3的选择性超过50,000倍）。Deucravacitinib通过结合TYK2的JH2结构域中的一个变构口袋来实现其高选择性，这可能导致与其他现有JAK抑制剂相比具有差异化的安全性概况。

合成路线

BMS最近披露了一条商业合成路线的详细优化，其中制备了超过两吨的deucravacitinib。这一模块化合成侧重于制备苯胺15.7（方案25）和吡啶嗪15.12（方案26）。

1. 苯胺15.7的制备始于肼15.1和甲酸甲酯（15.2）的缩合，产生腙15.3。粗15.3然后与芳基腈15.4缩合，形成三唑15.5，两步总收率为94%。

2. 经典的硝化条件提供了15.6，收率为94%；

3. 随后的钯催化氢化还原导致芳基硝基的还原和同时的芳基脱卤，得到了关键的苯胺构建块15.7，收率为81%。

1. 关键中间体15.12的合成始于酮15.8与磺酰叠氮化物15.9的处理。这一优雅的三步连续的重氮化、还原和环化提供了吡啶嗪15.10，收率为72%。（三步机理可以自己画出来，再私信小编获取正确机理）

2. 用POCl3脱氧氯化15.10，产生了瞬态中间体15.11。随后的酯水解提供了15.12，两步总收率为85%。

通过路易斯酸介导的SNAr反应，吡啶嗪15.12和苯胺15.7提供了15.13，收率为95%，具有优异的区域选择性（约185:1 15.13:15.14）。尽管非常规，15.13被分离为Zn-二羧酸盐，因为其有利的溶解度特性使得容易结晶和分离。然后，芳基吡啶嗪15.13经过钯催化的C−N键形成与酰胺15.15反应，得到了倒数第二个羧酸盐15.16，收率为94%。标准的酰胺偶联条件允许安装三氘甲基酰胺。在NMP和i-PrOH中结晶，得到了15，收率为75%。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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