高效的后期芳烃氢化方法，选择性可控，这很牛！！！

文摘 2024-11-18 09:04 四川

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背景介绍

芳环的氢化，小编相信大家做过了不少的实验，但当底物中存在不同的芳环时，能否选择性氢化我们需要的芳环则是一个挑战。本期小编给大家介绍一种能够实现含有苯环和吡啶环的多芳香族底物的可选择性氢化。该方法在选择性饱和各种复杂药物及其衍生物方面都具有不错的可靠性和实用性，为扩展药物分子的三维化学空间（有潜力提高临床性能）提供了新途径。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应探索

表1中的结果表明，除了三氟乙酸（TFA）外，在其他溶剂如四氢呋喃（THF）、甲醇和乙酸中，没有明显的产品形成，化合物1的转化率很低（条目2-4）。在保持其他变量不变的情况下，反应中没有活性炭导致原料转化率下降（条目5）。这意味着活性炭在提高催化剂效率方面发挥着关键作用。通过透射电子显微镜（TEM）图像进一步分析揭示，引入活性炭导致生成了直径较小的铂纳米颗粒。活性炭作为多孔支撑，促进了Pt纳米颗粒的成核和生长。此外，活性炭的多孔性质促进了活性位点-底物的相互作用，产生了邻近效应。这些纳米颗粒表现出增加的催化活性，阐明了催化剂在苯环还原中效率的提高。在苯环存在下，二氧化铂催化的吡啶环的氢化还原已经被记录在案。然而，化学选择性仍有提升的空间。为了说明苯与吡啶的还原可调性及其在结构复杂的多环芳香族分子中的潜在应用，作者对这一反应进行了进一步的优化。研究揭示，与乙酸相比，三氟乙酸（TFA）对吡啶环的活化效果更好（条目7）。值得注意的是，与甲醇相比，乙醇作为溶剂时化学选择性较低（条目8）。此外，加入活性炭作为添加剂可以显著提高催化剂的活性。相反，使用硅胶导致产率和化学选择性相对较低（条目9, 10）。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

底物范围

对于苯环直接连接到吡啶环的底物（图3），当苯位于吡啶的2、3或4位时（1-3），可有效地实现可切换的氢化。随后，通过增加苯环上的立体阻碍并改变取代基的位置，仍然获得了优异的选择性和产率（4-12）。这表明氢化的可切换性不仅仅受立体阻碍的控制。当苯环上有CF3时，吡啶的选择性氢化不受影响（13）。然而，苯环的还原效率不高，主要是由于去氟化反应。接下来，探索了电子效应的影响，并观察到无论吸电子酯基团连接到苯还是吡啶，可切换的氢化都得到了很好的体现（14, 15）。在底物16的情况下，通过控制反应时间，获得了选择性还原一个或两个苯环的产品，且空间阻碍较小的苯环首先被还原。可以预见，双苯取代的吡啶（17）获得了出色的结果。随后探索了苯和吡啶在结构上独立的底物。2-, 3-, 4-苄基吡啶给出了有利的反应结果（18−20）。然后，增加苯上取代基的立体阻碍导致反应产率下降（21, 22）。在吡啶环旁边引入萘环也获得了良好的选择性（23）。值得注意的是，通过控制反应时间，实现了萘系统中两个苯环的顺序还原。随后，当苯通过氮原子连接到吡啶环时，还原表现出对苯环的显著选择性（24），而吡啶的还原则不成功。然而，通过在氮原子上引入丙酰基团，实现了可切换的饱和，以高产率和选择性获得了芬太尼的前体（25）。当苯与吡啶相隔较远时，在大多数情况下仍然可行（26-35）。值得注意的是，α-酰胺取代的吡啶也适用于当前方法（28）。C−N键的断裂，这是氢化反应中常见的现象，没有发生，从而扩展了这一反应的潜在应用。向吡啶引入酯或酰胺基团导致对苯还原的选择性降低，可能归因于电子吸引效应激活了吡啶（29, 30）。相反，将电子吸引基团连接到苯侧恢复了选择性（31, 32）。然后，电子供体基团对氢化反应的可切换性没有明显影响（33, 35）。C−N键的保留强调了其在药物改性中的关键作用（33）。化合物34中吡啶的氢化不成功，这是由于在甲醇中酯键的断裂（酸催化的交叉酯化）。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

复杂分子的选择性氢化

在氟比洛芬衍生物（38）的末端苯和吡啶之间实现了高产率的选择性还原。随后，具有较大立体阻碍的布洛芬衍生物（39, 40）也成功地进行了氢化，对苯和吡啶各自都获得了良好的产率和选择性。氨基取代的吡啶适应当前方法简化了氨基哌啶化合物的合成。此外，氨基酸衍生物在选择性氢化中表现出色（41, 42）。在控制条件下，沙库巴曲（43）的衍生物在吡啶存在下，对空间阻碍较小的苯环进行了选择性氢化。多芳香族的二氟芬酸衍生物在条件A下表现出显著的选择性还原苯基（44），没有检测到去苄基化的产品。对于功能丰富的药物阿扎那韦（45），还原吡啶是成功的，但还原苯则具有挑战性。对托吡卡胺的后期选择性饱和成功展示，尽管苯的选择性还原效果较差（46）。值得注意的是，去-OH-托吡卡胺在苯和吡啶的还原中表现出色（47）。此外，47在条件A下长时间暴露时，两个环都经历了还原。这突出了使用当前方法对环选择性的完全可控性。完全还原也应该适用于其他底物。上述示例的成功表明，当前方法在复杂药物分子的后期饱和和改性中具有显著潜力。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

合成应用

为了展示当前方法的优势，利用它来制备抗真菌药物环吡酮（图4a）。从商业可得的化合物48和49开始，采用了Suzuki偶联，随后对苯进行了选择性还原，以克级规模获得了产品50a，产率极佳。随后进行了氧化和水解步骤，最终得到了环吡酮。相比之下，环吡酮的经典合成路线涉及四个步骤（图4b）。当需要修改环己基部分时，需要使用取代的环己酰氯。不幸的是，这些酰氯，甚至它们的前体，取代的环己酸，通常不是商业可得的。这与苯环的后期饱和相比是一个显著的缺点，因为各种取代的苯硼酸丰富且商业可得。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

实验操作

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