2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十六》- Dorzagliatin（多格列艾汀片，华堂宁）

文摘 2024-12-12 20:37 四川

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知识点：

1. 吡唑的烷基化

2. 烷基化-环化

3. NBS和AIBN的溴化反应

背景介绍

6.2. Dorzagliatin（多格列艾汀，华堂宁）

Dorzagliatin（18）是由华领医药开发的一种首创小分子、口服、葡萄糖激酶激活剂（GKA），用于治疗2型糖尿病（T2DM）。这种药物于2022年9月在中国首次获批，用于成年2型糖尿病患者，作为单药治疗以及与二甲双胍（一种抗糖尿病药物）联合使用。Dorzagliatin作为一种GKA，通过激活葡萄糖激酶来降低血糖，葡萄糖激酶是糖代谢过程中的关键酶，其活性降低与2型糖尿病的发展有关。Dorzagliatin是全球首个获批的葡萄糖激酶激活剂类药物，旨在通过对2型糖尿病患者血糖传感器葡萄糖激酶（GK）的功能修复，重塑人体血糖稳态，达到治疗2型糖尿病的目的。

合成路线

该药物的合成最初在专利中披露，涉及从易于获得的材料3-氨基吡唑（18.1）和2-氯苯酚（18.5）开始的汇聚式酰胺耦合反应。后续披露提供了一条改进的路线，详细描述了在多千克规模上合成Dorzagliatin的过程。Dorzagliatin的合成始于3-氨基吡唑（18.1）的乙酰化，得到保护的吡唑18.2（方案32）。随后，通过与烷基氯化物18.3的烷基化反应，然后通过碱介导的脱保护，得到胺18.4。

酸18.9的合成始于2-氯苯酚（18.5）与乙基2-丁炔酸酯的碱介导的迈克加成反应，得到酯18.6（方案33）。随后，通过NBS和AIBN的溴化反应得到烯丙基溴化物18.7。接下来，L-亮氨酸甲酯盐酸盐（18.8）在碱的作用下得到自由胺，该胺与溴化物18.7发生烷基化-环化（注意：化合物18.7中溴和酯基必须是处于顺式才行！），随后再皂化反应，最后的酸介导的乙酰化保护基团去除，得到Dorzagliatin（18），并在多千克规模上生成。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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