Suzuki偶联重大突破！完美实现C(sp2)−C(sp3) 偶联！@JACS
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科学
2024-11-20 08:00
四川
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点击上方蓝色文字进行关注Suzuki−Miyaura偶联反应（SMC）的可靠性和实用性已经被其广泛使用的事实所证明，通过将硼试剂与有机卤化物连接以形成不同的分子。鉴于这两种试剂的商业可用性和高稳定性，这类反应在学术界和工业界都有广泛的应用。Suzuki−Miyaura反应被证明是成功的C(sp2)−C(sp2) 键形成。然而，sp3-杂化烷基卤化物的应用则不太可靠。由于在这些系统中经常涉及双电子氧化加成，偶联将受到烷基卤化物相对困难的氧化加成、烷基金属物种容易的β-氢化物消除以及相关异构化的影响。因此，C(sp2)−C(sp3) Suzuki−Miyaura偶联的通用方法备受追捧，意义重大。其中镍催化的C(sp2)−C(sp3) Suzuki−Miyaura偶联也已经有较多的发展，可见往期推文：还在纠结怎么在芳环上直接引入烷基吗？快来看看最新方法。本期小编就给大家介绍一种铜/菲咯啉催化的高效C(sp2)−C(sp3) Suzuki−Miyaura偶联反应，多种芳基硼酸酯和一级、二级烷基卤化物都可顺利反应，官能团兼容性佳，实验操作简单(In air)，催化剂CuBr•SMe2（CAS: 54678-23-8，10 g / 550 元）和菲咯啉配体（CAS: 1662-01-7，10 g / 250 元）都是可以直接购买的，买来就干！文末提到的两点注意一定要看哦！直链烷基溴化物如异丙基溴和仲丁基溴都以令人满意的分离产率（分别为4和5，73%和76%）得到了偶联产物。环状的烷基卤化物也都顺利地得到了相应的偶联产物。如，六元环和五元环烷基卤化物都能以80−86%的分离产率得到相应的目标产物（6和7）。张力的四元环也能以72%的产率得到偶联产物（8）。不幸的是，更大张力的溴环丙烷则仅能以中等产率（42%）得到偶联产物9，同时得到少量的开环产物9′（23%）。4-溴苯基环己烷试剂（d.r.=24:1）也得到了芳基化产物10，分离产率为70%，具有良好的非对映选择性（d.r.=9:1），并且主要异构体以反式为主。具有苯基部分的线性烷基溴也以87%的高产率偶联，而ipso反应位点没有异构化到苄基位置（11）。此外，具有乙烯基、炔基、酯基、酮、酰胺、硫醚和吲哚等官能团的烷基亲电试剂也都顺利得到了相应的芳基化产物（12−20）。将含有两个反应位点的2,5-二溴己烷的化合物置于该反应中，通过化学计量控制，可以以选择性的方式顺利地获得单芳基化和双芳基化产物（21和22）。伯烷基卤化物可以顺利得到相应的产物（23和24）。有趣的是，1-溴-4-氯丁烷与芳基亲核试剂在温度控制的条件下成功地实现了正交偶联反应，获得了不同的芳基化产物（分别为25和26，产率74%和41%）。然而，未活化和空间位阻的叔烷基卤化物，如叔丁基溴，在该反应中则不能得到相应的烷基化产物（产率：<5%）。对于硼酸酯部分，官能团兼容性也极佳。芳环上对位取代基可以兼容甲氧基、甲硫基、二甲氨基、氟、氯、溴、酯基、酮、醛和氰基等，都能以良好的产率得到目标产物（27-41）。邻位取代甲基苯基硼酸酯能以优异的产率得到偶联产物46。此外，空间拥挤的2,6-二取代芳基硼酸酯，如产物47所示，偶联产率也都不错。体积更大的化合物2,4,6-三乙基苯基硼酸酯的偶联产率则明显降低（48，34%）。此外，包括甲氧基、氨基和酯基在内的其他邻位取代芳基硼酸酯都以良好到优异的产率（49−51，66−90%）得到了相应的产物。二硼取代的苯能够以76%的产率与过量的亲核试剂形成单烷基化产物52，并且剩余的硼酸酯基团可以用于复杂分子的后续转化。还观察到本体系与杂环如苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚（53−55）相容。不幸的是，吡啶基、呋喃基和多氟芳基溴不适用于当前催化体系（56−59）。该反应可以放大到克级规模，催化剂用量低至2 mol%。
接下来，用一系列生物活性复合物或天然存在的化合物测试该催化体系，以拓宽其合成应用。生物质衍生的L-薄荷醇和异冰片被用于连续反应过程，包括游离羟基的醚化、芳基卤化物的硼化和后续的Suzuki−Miyaura偶联，能以良好的产率（64%和82%）得到所需的产物60和61。随后，薯蓣皂苷元在羟基溴化和Suzuki−Miyaura偶联的两步过程中得到了所需的芳基化产物62。石胆酸经过三步过程：（i）游离羧酸的甲基化，（ii）羟基的溴化，（iii）用芳基试剂进行芳基化，顺利得到了产物63，产物以叔丁基酯的形式得到，是由于过量的碱与甲酯的酯交换过程。此外，其他复合物，如胆固醇、二丙酮-D-葡萄糖、雌酮、非诺贝特和度洛西汀衍生物，均能以32−76%的产率获得偶联产物（64−68）。因此，上述研究很好地说明了该偶联体系的实用性。但是，在目前阶段，发现使用几种手性配体进行不对称铜催化的Suzuki−Miyaura偶联是不成功的。首先，对苯基菲咯啉配位的铜配合物A的配位配体将通过与外部碱（tBuONa）的盐消除过程形成铜醇盐物种B。随后，该铜物种B将通过转金属化形成铜-芳基物种C，随后烷基卤化物的碳-卤化物键发生均裂，形成[芳基-Cu-X]物种D，并释放sp3碳自由基物种。最后，以碳为中心的烷基自由基将反弹到铜中心以形成高价铜物种E(三价铜易消除)，随后还原消除得到偶联产物以及催化活性物种A的再生以完成催化循环。大家可能已经注意到，该反应所使用的溶剂是苯💀☠👽👻，小编仔细阅读发现，在1和2的偶联反应中，采用Toluene和THF也能以良好的产率得到偶联产物。所以大家在以后重复该反应时，大可先试试毒性更低的Toluene和THF！
还有一个需要注意的点，该反应使用其它的硼酸酯时，产率明显降低；使用硼酸则完全不反应。一定要用硼酸酯哦！
In air, to an oven-dried screw capped vial equipped with a stir bar were added CuBr•SMe2 (1.6 mg, 0.008 mmol), L6 (4.0 mg, 0.012 mmol), tBuONa (58 mg, 0.60 mmol), tert-butylphenylboronic acid pinacol ester (208 mg, 0.80 mmol) and the corresponding alkyl bromide (0.40 mmol) in anhydrous benzene solvent (0.50 mL) . The reaction vial was capped and stirred at 80 ℃ for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. Then, the solution was passed through a pad of silica gel and MgSO 4 with dichloromethane, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the desired products. 点了在看![]()
的人都很有趣~![]()
