【综述】颅脑放疗后的垂体功能低下（2024年8月更新版）

Endotext [Internet]. 2024年8月17日在线更新表塞尔维亚University of Belgrade的Sandra Pekic, Dragana Miljic, Vera Popovic等撰写的综述《颅脑放疗后的垂体功能低下。。Hypopituitarism Following Cranial Radiotherapy 》。

放射治疗用于分泌型和无分泌型垂体腺瘤、残留垂体腺瘤或复发垂体腺瘤患者，以达到长期疾病控制的目的。放疗是鞍区其他肿瘤(颅咽管瘤)和某些类型的癌症和淋巴瘤治疗的一个组成部分。垂体激素缺乏（Pituitary hormone deficiencies）是放射治疗最常见的晚期并发症（late complication），通常在数年后发生。在已发表的文献中，激素缺乏的发展随时间变化。辐射剂量和接受治疗时的年龄是垂体功能减退发展的预测因子。不同垂体轴表现出不同的放射敏感性，其中生长激素细胞（somatotrophic）轴最为敏感。

颅脑放射治疗后建议对患者进行长期内分泌评估，以发现新的垂体激素缺乏，并引入适当的激素替代治疗。颅脑放射治疗一年后应开始临床评估、基线垂体激素评估、生长激素缺乏和促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏的动态检测。与常规放射治疗相比，先进的放射治疗技术(立体定向放射外科、射波刀、分割立体定向放射治疗、质子束治疗)被认为能够以卓越的精度向肿瘤传送辐射，最大限度地减少对健康组织的影响。为了帮助临床医生确定将从先进的放射技术中获益最多，需要更大规模的研究系列和更长时间的随访结果。

引言

在过去的几十年里，包括恶性肿瘤在内的脑肿瘤患者的生存率有了很大的提高。然而，这些患者往往出现肿瘤治疗（其中包括颅脑照射）的急性和晚期并发症。

放射治疗的基本原理是在部分手术切除后实现良好的长期肿瘤控制，并且报道的10年肿瘤控制率是很高的。以下疾病可采用放射治疗:垂体腺瘤或其他非来源于垂体组织的鞍区肿瘤(颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤)、脑癌、头颈部肿瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)(表1)。

表1颅内照射治疗的疾病。

放射治疗后，放射治疗的副作用可能是(在治疗完成后几周内的)急性毒性和（治疗数年后发生的）晚期毒性。毒性的危险程度取决于总的辐射剂量。剂量被分割成多次（Doses are divided into fractions），颅脑放射治疗的持续时间从短期的1天或几天到长疗程的数周的每日放射治疗。高剂量(高达60Gy)用于垂体肿瘤、非垂体性脑瘤、头颈部肿瘤(鼻咽癌、横纹肌肉瘤)和颅底肿瘤，而低剂量用于急性淋巴细胞白血病(ALL)患者和骨髓移植前全身照射。

放射治疗在过去的几十年里有了很大的发展。使用常规的放射治疗的时间最久。常规放疗采用直线加速器，总剂量40-45Gy，至少20次（sessions）。单束高能辐射聚焦在一个小的治疗区域，但辐射也包括周围的健康组织。

在基于光子的放射治疗中，光子与电子相互作用并沉积能量，导致DNA损伤。最大剂量沉积发生在进入人体后不久，然后逐渐减少，直到离开人体。标准的光子束放射治疗(传统的基于分割光子的放射治疗)由直线加速器进行，每周5天，连续4-6周，提供1.8-2Gy的放射剂量。三维适形放射治疗，包括全脑和全身放射治疗已被广泛应用多年，但几乎不可能保留危及器官。它包括使用CT扫描和人工优化对肿瘤的定形剂量（the shaped dose）。

放射治疗的技术进步是指高精度治疗(立体定向)，包括放射外科(伽玛刀)、安装机械臂的直线加速器(网络刀)和质子束治疗(表2)。

立体定向放射外科(SRS)将单次分割高剂量辐射聚焦在肿瘤上。SRS使用光子(伽玛刀、直线加速器、射波刀)或重粒子(质子)。SRS提供多束立体定向高剂量梯度，可以很好地保留危及器官。立体定向放射外科使用精确的固定技术，CT/MRI和多个相交射束。通过这种方法，可以将单个大剂量的辐射剂量传递到肿瘤体积，同时减少对周围健康组织的剂量。

分割立体定向放射治疗(FRST)使用直线加速器(LINAC)进行光子放射治疗。使用计算机辅助程序，肿瘤靶向和放射计划的效果更好。病人被固定以进行精确的放射治疗。治疗通过调强放疗或体积调强电弧放疗进行。调强放疗(IMRT)作为一种先进的常规放疗方法，自2000年代以来一直被使用。IMRT依赖于几个射束，正常分割(1-2 Gy每次分割)，重点是对肿瘤体积和周围健康组织的清晰勾画。IMRT使用CT扫描和计算机算法来自动计划放疗。这种放射技术允许剂量递增到肿瘤组织与正常组织。在接下来的几十年里光子放射治疗得到了进一步的改进，并引入了新的技术:图像引导放射治疗(IGRT)，体积调强电弧治疗(VMAT)和螺旋断层治疗。在VMAT治疗中，使用多叶准直器根据肿瘤的几何形状形成多个弧线或射束。

质子束疗法使用质子粒子进行放射治疗。质子沿直线穿过组织，与肿瘤的距离越远，辐射衰减越快，并且没有出口剂量（the absence of an exit dose）(布拉格峰效应)。由于无辐射扩散，从而使健康组织免受辐射，质子治疗有进一步指证。

最初的数据表明，这些新的辐射技术可以减少与辐射相关的内分泌功能障碍。然而，需要进一步的临床研究，更多的患者，更长的随访，对照组，随机前瞻性研究，以更好地定义这些新的放射方法的后果。

表2 放疗技术

颅脑放射治疗的急慢性并发症

辐射的急性毒性作用包括皮肤红斑（ skin erythema）、脱发、疲劳、恶心、头痛和听力问题。这些短期并发症在放射治疗后数天至数周内自行消失。垂体照射的长期并发症包括垂体功能障碍(垂体功能减退、高泌乳素血症、中枢性性早熟)、视神经病变、颅神经病变(视神经II, 动眼神经III, 滑车神经IV, 三叉神经V和外展神经VI颅神经损伤),脑放射性坏死(神经认知功能障碍,局部神经征象,癫痫发作),颈动脉狭窄,脑血管意外,和继发脑瘤(最常见为脑膜瘤和胶质瘤)(表3)。

垂体功能减退的风险因放射技术、放射剂量的不同而不同，并随着随访时间的延长而增加。垂体腺瘤患者接受常规放疗后，放疗后5-10年的垂体功能低下发生率为30-60%。其他辐射引起的慢性并发症的风险通常很低(<5%的新的视力障碍，颅神经疾病，或脑放射性坏死，和<1%的二次脑肿瘤)。

表3颅脑放疗的并发症

辐射引起的神经内分泌功能障碍的发生率

许多研究报道了辐射引起的垂体功能减退、中枢性性早熟或高泌乳素血症的发生率迥异不同，其取决于放疗适应证、放疗技术、辐射剂量和随访时间长短。

垂体腺瘤和颅咽管瘤

复发或残留的功能性或无功能性垂体腺瘤患者经10年随访后，常规放疗后新发垂体功能减退的发生率达到30-100%。根据4110例成人起病的生长激素(GH)缺乏症患者最大队列之一的数据(辉瑞国际代谢数据库，KIMS)，36%单独有生长激素缺乏症的患者，37%多项垂体激素缺乏症患者，曾有颅脑放射治疗史。

新的数据表明，与传统放射技术相比，立体定向放射外科或分割放射治疗等现代放射技术可以实现长期控制，同时降低辐射诱发的垂体功能减退的发生率(5年发生率为10-40%)。一项对24项研究1381例接受伽玛刀放射治疗的垂体腺瘤患者(中位边缘剂量22.6 Gy，最大剂量50 Gy，等剂量线50%)的系统综述和荟萃分析显示，11.4%的患者在放射治疗后45个月出现内分泌病变，5年合并发生率为8%(35)。全垂体功能减退症占19.6%，继发性甲状腺功能减退症占42.4%，促性腺功能减退症占33.5%。

一项大型多中心国际研究随访了1023例垂体腺瘤伽玛刀放射外科治疗后51个月的中位随访，24.2%的患者出现新的垂体前叶激素缺乏。垂体功能减退的中位时间为39个月。60%的患者有单项激素缺乏，39.5%的患者有多项激素缺乏。ACTH缺乏症患者占21.6%，TSH缺乏症患者占35.6%，促性腺激素缺乏症患者占24.3%，生长激素缺乏症患者占15.6%，AVP缺乏症患者占2.9%。5年垂体功能减退率为22.4%，10年垂体功能减退率为31.3%，垂体功能减退的预后因素为:较低的等剂量线、全鞍区靶向和功能性垂体腺瘤的治疗。作者得出结论，大多数垂体功能减退发生在放射外科治疗后的前1-5年内，但延迟性垂体功能减退甚至可以发生在10年后。

在接受常规放疗的库欣病患者中，50%的患者发生垂体功能减退，随访时间至少为5年。在对1318例接受SRS治疗的库欣病患者的回顾中，平均随访5年，20-30%的患者出现新的垂体前叶激素缺乏，通常在放射外科治疗后2年内发生。在36.8个月的中位随访时间(39)后，使用调强放疗治疗库欣病的垂体功能减退发生率为22.9%。

颅咽管瘤手术和放疗后至少有一项垂体前叶激素缺乏的发生率在60%到100%之间。一项全国性的回顾性研究纳入了145例儿童期发病的颅咽管瘤患者(诊断时平均年龄8.4岁)，39%的患者在手术后接受了颅脑放疗。除一人外，所有患者均表现出至少一项垂体激素缺乏症。TSH缺乏症最为常见(98.3%)，其次是ACTH缺乏症(96.8%)、精氨酸加压素缺乏症(91.1%)和生长激素缺乏症(77.4%)。

最近发表的一项研究对101名患有颅咽管瘤的儿童和青少年进行了为期10年的光子适形和调强放射治疗。生长激素缺乏症(GHD)的10年累积发病率黑人为68.42%，白人为94.23%。未分流（non-shunted）患者10年TSH缺乏症累积发生率为70.94%，分流患者6年TSH缺乏症累积发生率为91.67%，尿崩症患者4年TSH缺乏症累积发生率为100%，无尿崩症患者10年TSH缺乏症累积发生率为71.36%。尿崩症患者10年ACTH缺乏累积发生率为70.00%，无尿崩症患者10年ACTH缺乏累积发生率为48.39%。年龄< 7岁者10年累计LH/FSH缺乏症发生率为43.33%，7-10岁10年累计LH/FSH缺乏症发生率为61.29%，≥10岁10年累计LH/FSH缺乏症发生率为78.95%。垂体功能低下发生的预测因素是脑积水、宿主(种族)和抗利尿激素缺乏。

远离下丘脑和垂体的脑瘤

随访时间较短的研究显示，照射远离下丘脑和垂体区域的脑肿瘤的患者中，41%发生垂体功能低下，16%发生单项垂体激素缺乏症，25%发生多项垂体激素缺乏。最大的长期随访研究(中位随访时间为8年)显示，成人期非垂体性脑瘤患者在接受颅脑放射治疗后垂体功能障碍的发生率较高(88.8%)。GH缺乏症是最常见的神经内分泌异常(86.9%的患者)，其次是促性腺激素缺乏症(34.6%)、ACTH缺乏症(23.4%)和TSH缺乏症(11.2%)。15%的患者有高泌乳素血症。41.1%的患者存在单项垂体轴功能障碍，47.7%的患者存在多项垂体激素缺乏症。一项包含813例患者的18项研究的荟萃分析显示，在接受过颅脑放疗的颅内肿瘤或鼻咽癌患者中，大约有三分之二的患者出现一定程度的垂体功能减退。生长激素缺乏症最为普遍(45%)，其次是促性腺激素缺乏症(30%)、TSH缺乏症(25%)和ACTH缺乏症(22%)。

颅底脑膜瘤

颅底脑膜瘤患者在初次(部分或全部切除)手术后接受放疗作为一线治疗。关于颅底脑膜瘤放疗患者垂体功能低下的患病率，目前的资料很少。一项对48例颅底脑膜瘤患者进行放疗的研究报告称，在中位随访7.5年后，13%的患者出现全垂体功能低下，38%的患者出现至少一项垂体激素缺乏。生长激素和TSH缺乏症是最普遍的缺乏症(分别为35%和32%)，其次是FSH/LH缺乏症(28%)和ACTH缺乏症(13%)。确定了辐射诱发垂体功能减退的几个危险因素:脑膜瘤的定位、脑膜瘤的放射敏感性(放疗后消退)、治疗时间和辐射剂量。另一项对52名接受光子束治疗颅底脑膜瘤的成年患者的研究显示，放疗后10年有2项或以上垂体缺乏的患者高达60.1%(43)。促性腺激素缺乏(37%)是最常见的异常，其次是甲状腺激素缺乏(28%)，促肾上腺皮质激素缺乏(18%)和生长激素缺乏(15%)。垂体功能减退可以很早就出现，在放疗后的第一年，随着后续随访，垂体功能减退的发生率增加。大的脑膜瘤(大于4cm)或辐射剂量大于50Gy是垂体功能低下的预测因素。

远离下丘脑和垂体的脑瘤

随访时间较短的研究表明，对远离下丘脑和垂体区的脑肿瘤进行放疗的患者中，41%发生垂体功能低下，16%发生单纯性垂体激素缺乏，25%发生多发性垂体激素缺乏。最长随访时间(中位随访8年)的最大的研究显示，在颅脑放疗后，成人发病的非垂体性脑肿瘤垂体功能障碍的发生率较高(88.8%)。生长激素缺乏症是最常见的神经内分泌异常(86.9%)，其次是促性腺激素缺乏症(34.6%)，ACTH缺乏症(23.4%)和TSH缺乏症(11.2%)。15%的患者报告高泌乳素血症。41.1%的患者存在单项垂体轴功能障碍，而47.7%的患者存在多项垂体激素缺乏。

常规分割放疗成人胶质瘤，随访8.2±5.2年后发现，这些患者垂体功能低下的发生率很高(84.5%)。胶质瘤的平均辐射剂量为53.9 Gy，下丘脑-垂体轴的平均辐射剂量为35.9 Gy。最常见的是生长激素缺乏症(82.8%)，其次是中枢性性腺功能减退症(20.7%)、中枢性皮质醇缺乏症(19%)和中枢性甲状腺功能减退症(6.9%)。在近40%的患者中观察到多项垂体激素缺失。10.3%的患者(均为女性)存在高泌乳素血症，并且在大多数患者中是一过性的。生长激素缺乏症、性腺功能减退症、皮质醇功能减退症和甲状腺功能减退症的下丘脑-垂体放射剂量阈值分别为10、30、32和40.8Gy。颅脑放射治疗后的神经内分泌功能障碍与下丘脑-垂体轴放射治疗剂量和随访时间相关。

一项对18项研究共813例患者进行的荟萃分析显示，大约三分之二的先前因颅内肿瘤或鼻咽癌接受过颅放射治疗的成年人出现了一定程度的垂体功能减退症。生长激素缺乏症最为普遍(45%)，其次是促性腺激素缺乏症(30%)、促甲状腺激素缺乏症(25%)和促肾上腺皮质激素缺乏症(22%)。

最近发表的对2000年至2022年接受垂体腺瘤、脑肿瘤、头颈部肿瘤放疗的成人患者的45项研究的分析表明，在中位随访5.6年期间，约40%的患者出现内分泌缺乏，放疗方式之间没有明显差异。在本综述中，生长激素细胞轴对放射最敏感，而甲状腺激素细胞轴对放射最不敏感。

系统的文献检索显示，20-93%的接受头颅放疗的成年癌症患者可在放疗后一年内(3个月-25.6年)发生垂体功能减退。对于脑转移或其他恶性肿瘤(鼻咽癌、非垂体性脑肿瘤、头颈癌)接受颅脑放疗的患者，以及接受预防性颅脑放疗的小细胞肺癌患者，注意垂体功能减退的早期发作(在颅脑放疗后的第一年内)并开始替代治疗(糖皮质激素、甲状腺素)是很重要的。保留下丘脑-垂体轴的现代放射治疗技术可能是这些患者的一个有希望的选择。

儿童期起病的脑瘤

儿童颅脑放疗常常影响生长，导致生长迟缓，影响性发育，导致青春期提前或延迟。特别是在肿瘤位于下丘脑-垂体轴附近和接受下丘脑-垂体区放射治疗剂量超过30Gy的儿童癌症幸存者，ACTH缺乏症可能在颅脑照射多年后发生。接受脑肿瘤放疗的儿童在诊断后2年、5年和10年出现垂体高度下降和内分泌缺乏症。在儿童期起病的脑肿瘤的最大队列研究(儿童癌症幸存者研究，CCSS)中，1607名存活5年或更长时间的儿童中有43%出现了一项或多项垂体前叶激素缺乏。一项回顾性临床研究报告了美国748名儿童时期接受颅脑放射治疗(CCSS)的成年幸存者中垂体功能低下的患病率，其中72%诊断为白血病。经过长时间的随访(平均27.3年，范围10-47年)，GH缺乏症的患病率为46.5%，促性腺激素缺乏症的患病率为10.8%，TSH缺乏症的患病率为7.5%，ACTH缺乏症的患病率为4%。2019年对同一组患者进行了调查，当时作者比较了接受过照射和未接受过照射的儿童癌症幸存者中神经内分泌缺乏症的患病率。在1086名接受过放疗的儿童中，40.2%有生长激素缺乏症，11.1%有TSH缺乏症，10.6%有FSH/LH缺乏症，3.2%有ACTH缺乏症，中位随访时间为24.1年，高于未接受过放疗的儿童的(只有6.2%有生长激素缺乏症，不到1%有其他内分泌疾病)。类似的结果在2022年发表，作者调查了355名接受适形放射治疗的中枢神经系统肿瘤(低级别胶质瘤或室管膜瘤)的儿童和青少年的神经内分泌功能障碍，放射治疗的中位年龄为6.4岁，中位随访时间为10.1年。生长激素缺乏症的患病率为37.2%，促性腺激素缺乏症的患病率为17.7%，TSH缺乏症的患病率为14.9%，ACTH缺乏症的患病率为10.3%。下丘脑受照平均剂量≥36 Gy与任何缺乏症的发生率较高相关。最近发表的一项对41名接受质子和光子照射治疗的儿童脑肿瘤成年幸存者的研究表明，经过14.8年的随访，63%的患者存在生长激素缺乏症。

回顾性分析102名接受光子束放射治疗的脑、头颈部和血液系统恶性肿瘤的儿童，随访5.7年，结果显示大多数(62.7%)出现垂体功能不全。41%有一种激素缺乏症，38%有两种激素缺乏症。生长激素缺乏症是最常见的(56.9%)，其次是TSH缺乏症(31.4%)。发生垂体功能不全的患者接受更高的最大垂体剂量(中位剂量44Gy)。与低于20 Gy的放疗剂量相比，40-49 Gy或大于50 Gy的剂量导致垂体功能减退的累积发病率较高。然而，即使在较低的放疗剂量下(低于20和20-29 Gy)，生长激素缺乏症和TSH缺乏症的五年累积发生率约为30%。

有研究表明，很大比例(85.4%)的儿童鼻咽癌患者放疗后3个月垂体高度降低。一些患者放疗后甚至出现空蝶鞍。这些垂体体积的变化对这些儿童的线性生长有长期的副作用。此外，一些儿童癌症幸存者会出现超重或肥胖(由于下丘脑损伤)、血脂异常、代谢综合征和低骨密度。

内分泌学会指南讨论了儿童癌症幸存者遇到的下丘脑-垂体和生长障碍的诊断和治疗。

辐射诱导神经内分泌功能障碍的病理生理机制

颅脑照射对下丘脑-垂体区域造成不可逆的进行性损害。辐射引起的垂体功能减退有多种病理生理机制，包括直接对下丘脑神经元和血管损伤，伴继发性垂体萎缩是最常见的机制。与按性别匹配的对照组相比，接受颅脑放射治疗的女性急性淋巴细胞白血病(ALL)幸存患者的(在T1加权MRI图像上测量到的)下丘脑体积较小。

基于水分子扩散的方向和程度，利用MRI弥散张量成像技术(DTI)可以在体内检测下丘脑微观结构的完整性。这种磁共振成像技术通过评估随机移动的水分子的限制，显示脑组织微观结构的变化，并提供有关脑白质组织的信息。最近，这种体内脑损伤研究的新技术被用于颅脑辐照患者(ALL和儿童颅咽管瘤幸存者)。在ALL幸存者中检测到下丘脑重要的微观结构改变，与正常体重的幸存者相比，超重幸存者的改变更严重。这些微观结构的改变提示下丘脑发生脱髓鞘和轴突丧失，而在儿童期发病的颅咽管瘤幸存者中没有发现没有下丘脑受损伤。

脑白质病变是由于大脑小血管阻塞导致大脑灌注不足而引起的病理改变。这些病变在T2加权MRI上可见，对应髓磷脂丢失和轻度胶质增生（mild gliosis）。在儿童期发病的颅咽管瘤患者中，经光子颅脑放射治疗(3野技术)后，发现脑白质病变体积增加，下丘脑体积减少。脑白质病变开始发展的确切时间似乎是在颅脑放疗后的20年左右。作者报告说，在儿童期发病的颅咽管瘤患者中接受过颅放射治疗的效果与18岁以上的患者相似。脑白质病变较多的患者心血管风险较高。用总剂量为30Gy (15 Gy，2次分割)的辐射致脑损伤进行的动物研究也显示，由于多种因素，如运动蛋白激酶-1和细胞质动力蛋白的减少、神经元凋亡、突触损伤和能量代谢功能障碍(能量代谢相关蛋白的表达下降)，轴突运输出现缺陷。

辐射诱导的下丘脑功能障碍的第三种机制是下丘脑和调节下丘脑功能的其他大脑区域的神经递质的改变。动物研究表明，全脑辐照(11Gy)降低了下丘脑中抑制性神经递质(GABA、甘氨酸、牛磺酸、天冬氨酸)和受体(GABAa受体)的水平，导致神经化学失衡和神经内分泌紊乱。

在立体定向放射外科治疗垂体腺瘤的患者中，也可能发生直接的垂体损伤。使用转录组学的动物研究也报道了辐照显著改变垂体转录组学。这些作者发现颅照射后脑垂体细胞增殖减少，凋亡相关p53信号通路激活。此外，照射增加促炎基因的表达，降低抗炎基因的表达，激活垂体中TNF炎症信号通路，导致持续炎症。这些发现可用于开发新的策略(例如，抗炎干预)，以减少放射治疗引起的副作用。

也有人提出免疫系统可能是颅脑放疗后神经内分泌功能障碍的潜在中介。47.8%的颅咽管瘤、生殖细胞瘤或神经胶质瘤患儿中存在抗下丘脑和抗垂体抗体，而健康对照组中则没有。

垂体后叶对辐射损伤较不敏感。

颅脑照射后神经内分泌功能障碍

放射引起的神经内分泌功能障碍的发生率和严重程度取决于辐射剂量、放射时程安排和随访时间长短。

辐射剂量

垂体激素缺乏症、高泌乳素素血症或中枢性性早熟作为颅脑放射治疗的并发症，其严重程度和频率与总的放射剂量相关(表4)。

表4 颅脑放疗后下丘脑-垂体功能障碍

生长激素细胞轴是最脆弱的，孤立的生长激素缺乏症(GHD)可能发生在低辐射剂量18Gy下。如果辐射剂量小于30Gy，孤立性GHD存在于30%的患者中。当辐射剂量为30-50Gy时，GHD的发生率增加到45-100%。

如果辐射剂量小于18Gy，中枢性性早熟是一个潜在的并发症(女孩的有效剂量低于男孩)，TSH和ACTH缺乏症是不常见的。一项大型回顾性研究报道，80例儿童肿瘤和中枢神经系统肿瘤患者治疗后，中枢性性早熟的患病率为15.2%(下丘脑-垂体区肿瘤为29.2%，其他中枢神经系统肿瘤为6.6%)(48)。

随着辐射剂量的增加，GHD之后出现其他垂体激素缺乏:(30%的患者有)促性腺激素缺乏症，(6-25%的患者有)TSH缺乏症和(22%的患者有)ACTH缺乏症。

放疗的日程安排

颅脑放疗后神经内分泌功能障碍的严重程度也取决于放疗日程安排。如果在短期内给予总的辐射剂量，会比在较长期间内给予相同剂量的辐射造成更多的下丘脑-垂体损害。

随访期

放射所致垂体功能减退的发生率也与从治疗后经过的时间有关（the time elapsed since treatment）。在随访期间激素缺乏累积，大部分激素缺乏发生在放射治疗后的前5年。在一项对非垂体性脑瘤患者接受颅脑放射治疗效果的大型研究中，在随访的第2年到第7年之间所有垂体缺乏症的发生率几乎增加了一倍。

GH缺乏症最早出现(平均2.6年)，其次是促性腺激素缺乏症和高催乳素血症(3.8年后)，促肾上腺皮质激素缺乏症(6年后)和TSH缺乏症(11年后)。经过10年的随访，30-60%的患者出现多项垂体激素缺乏症。

新的放射技术和下丘脑-垂体功能障碍

已经开发出新的立体定向放射技术(Leksell伽玛刀立体定向放射外科、立体定向直线加速器、射波刀或质子束治疗)，目的是提高疗效，减少对正常组织的照射，并减少毒性作用。立体定向辐射技术涉及从多个⁶⁰钴辐射源(伽玛刀)或一个改进的直线加速器(LINAC)的光子能量。它可以作为单次分割的立体定向放射外科或作为分割立体定向放射治疗进行照射。立体定向放射外科是一种单次剂量放射技术，剂量为16- 25Gy，应用于离视交叉至少2-4mm的中小型垂体腺瘤患者，而分割立体定向放射治疗应用与常累及视交叉的大的(>2.5-3cm)垂体腺瘤患者。

伽玛刀立体定向放射外科

伽玛刀立体定向放射外科在一次治疗中提供高度准直剂量的电离辐射(60钴)，符合靶标的形状，并保留正常组织，与常规放射治疗相比，常规放射治疗覆盖肿瘤和周围结构，在靶标细胞和正常组织之间具有放射毒性的分级剂量梯度。如前所述，伽玛刀立体定向放射外科通常用于相对较小的肿瘤，而不是靠近视神经装置(距离视交叉至少2-4mm)的患者。病人戴着一个固定在头骨上的坚硬的金属头盔。处方剂量通常为50%等剂量，确保等中心处的最大剂量和肿瘤边缘处的处方剂量。放射治疗是一次进行的，功能正常的垂体腺瘤(18-35 Gy)与功能不正常的垂体腺瘤(10-20Gy)相比，照射到肿瘤边缘的剂量较高。

关于伽玛刀立体定向放射外科治疗垂体腺瘤患者的长期随访结果的研究报道，高达50%的患者出现辐射诱发的垂体功能减退。最近四年发表的数据和立体定向放射外科治疗无功能垂体腺瘤的结果和毒性的荟萃分析显示，放射外科治疗引起的垂体功能减退的发生率较低(15-28%)。对术后残留或复发性无功能垂体腺瘤的伽玛刀放射外科治疗(中位肿瘤边缘剂量14 Gy，范围9-20 Gy)的长期结果(中位64.5个月，随访14.5 - 236个月)的回顾性研究显示，27.5%的患者出现新的垂体功能低下，皮质醇功能低下是最常见的缺乏症(80例患者中有15例)。1年、3年、5年和10年发生新垂体功能减退的累积率分别为4%、21%、30%和57%(93)。在伽玛刀放射治疗功能性和非功能性垂体腺瘤后，新的垂体功能低下的发生率相似(分别为17.3%和28%)。垂体功能障碍发生的中位时间为22个月。4%的患者出现了全垂体功能减退症，16%的患者出现了孤立性皮质醇减退症，14%的患者出现了甲状腺功能减退症，14%的患者出现了性腺功能减退症，4%的患者出现了生长激素缺乏症。这些作者测试了生物效应剂量(BED)作为肿瘤缓解和辐射诱导垂体功能减退的可能预测因素。BED被定义为一种剂量学参数，包含放射外科治疗期间肿瘤激活的DNA修复的慢速和快速组分的校正因子。较短的治疗时间减少了DNA修复的机会，提高了治疗效率。该剂量学变量可用于优化放疗计划，而不是平均垂体剂量，以增加缓解率和降低辐射诱导的垂体功能减退率。研究表明，BED高于45Gy与垂体功能减退风险增加14倍相关，而垂体平均剂量高于10Gy与垂体功能减退风险增加12倍相关。

一项对接受伽玛刀放射外科治疗的肢端肥大症或库欣病患者进行长期内分泌和影像学随访的研究显示，超过一半的患者(58.3%)在中位时间61个月(范围12-160)后出现新的垂体缺乏症。生长激素缺乏症是最常见的缺乏症(28.3%)，随着随访时间的延长，垂体功能低下的发生率逐渐增加(3年为10%，5年为21.7%，10年为53.3%)。最近发表的伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的研究表明，放射外科治疗后垂体功能低下的发生率(29%)在中位29.5个月(范围6-143个月)时较低。与分割放疗相比，立体定向放疗后肢端肥大症患者放疗所致垂体功能低下的发生率较低。另一项研究显示，在中位随访时间39个月(6-106个月)，中位边缘剂量为30Gy (16-35 Gy)后，19.6%的肢端肥大症和库欣病患者发生放射性垂体功能低下。在这项研究中，最常见的垂体轴缺乏症是甲状腺功能减退，并伴有其他缺乏症——性腺功能减退和生长激素缺乏症(库欣病患者)或皮质功能减退症(肢端肥大症患者)。

对于内科和外科难治性催乳素瘤患者，伽玛刀放射外科治疗也是一种选择，其中30.3%的患者在中位随访42个月(范围6-207.9)后出现垂体功能低下(90)。此外，伽玛刀放射外科可能是老年无功能垂体腺瘤患者的首选。其中19.4%的患者出现新发垂体功能减退。

分割立体定向放射治疗

立体定向放射外科对于小的分泌性或无功能垂体瘤患者是一种实用的（convenient ）放射治疗方案，但对于接近关键结构(视交叉和脑干)的中度或大型肿瘤(>3cm)患者应谨慎应用。对于这些患者，因为剂量分割的优势，分割立体定向放射治疗(FSRT)可能是一个更安全的治疗选择。这项治疗应用于垂体腺瘤患者，剂量为45-54Gy，分割25-30次给量。在一项关于FRST治疗大型侵袭性无功能垂体肿瘤患者的有效性和安全性的研究中，5年新发垂体前叶缺乏症的发生率为40%，10年新发垂体前叶缺乏症的发生率为72%，同时没有发生其他辐射所致的并发症。对于靠近视神经结构的肿瘤患者，大分割放射治疗可能被使用，因为与单剂量放射治疗相比，视神经的毒性较低。最近发表的对600多例垂体腺瘤患者的荟萃分析显示，立体定向放射外科和分割立体定向放射治疗的疗效和安全性相当。最近发表的一项对10项研究的荟萃分析分析了256例颅咽管瘤患者的分割立体定向放疗效果，发现5%的病例(108例)新发垂体功能低下。

对于肿瘤位于视神经结构附近的患者，可采用大分割放疗（hypo-fractionated radiotherapy），因为与单剂量放射外科相比，大分割放疗对视神经的毒性较低。射波刀使用安装在移动机械臂上的直线加速器和图像引导机器人系统，它在1次或几次(2-5)次(大分割SRS)中提供辐射。病人用热塑性面罩固定。最近发表的一项研究分析了31例肢端症患者接受射波刀（Cyber Knife）立体定向大分割放疗后62个月的随访，报告86.7%的患者内分泌缓解，5年治愈率为22.4%。32.3%的患者垂体功能减退，无放射性视神经病变。

质子放射治疗

儿童间脑肿瘤，如视神经通路/下丘脑胶质瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和垂体腺瘤，具有良好的生存结果，治疗的重点已转向可能降低长期致病率和死亡率的方法。其中一种可能性是使用质子放疗，作为间脑肿瘤（特别是颅咽管瘤、低级别胶质瘤和视神经胶质瘤）儿童的首选。

质子放射治疗是一种适形技术，用于治疗某些类型的癌症和淋巴瘤。与光子射线束相比，质子放射治疗能精确地将辐射传送到肿瘤，并减少对正常大脑的辐射剂量，因为它的入口剂量较低，出口剂量消除。对不太正常的大脑（Less normal brain）进行低或中等剂量的辐射，可以降低放射迟发效应的风险，如内分泌病、二次恶性肿瘤或神经认知障碍。

在对下丘脑特定平均辐射剂量下生长激素缺乏的预期成本和效果进行计算后，已经证明，对于不起源于或不直接涉及下丘脑的肿瘤，可以避免下丘脑辐射剂量的儿童，(与光子放疗相比）质子放疗可能更具成本效益。

最初的研究表明，接受质子放射治疗髓母细胞瘤和低级别神经胶质瘤的儿童的内分泌并发症发生率较低，而对正常组织的保留增加。在光子放射治疗和质子放射治疗髓母细胞瘤之间的比较表明,新的质子放射治疗可能减少一些与辐射的内分泌并发症(甲状腺功能减退和促性腺激素缺乏)风险,但并不是所有的并发症(GH缺乏症和促性腺激素缺乏症,或性早熟的发生率没有改变)。在一项118例髓母细胞瘤患者(诊断时平均年龄7.6岁，放疗后中位随访5.6年)的研究中，66%的患者出现生长激素缺乏症，31%出现甲状腺功能减退，18%出现肾上腺功能不全(117例)。质子颅脑脊髓放射治疗后原发性甲状腺功能减退的发生率(6%)低于光子颅脑脊髓放射治疗后原发性甲状腺功能减退的发生率(28%)，而中枢性甲状腺功能减退、生长激素缺乏症和肾上腺功能不全的发生率在两组之间相似。

对于小儿胶质瘤，质子适形放疗似乎比传统的光子治疗有优势。根据肿瘤的位置，它可以忽略下丘脑-垂体轴。低(辐射剂量小于12Gy)和中(12- 40Gy)的内分泌危险组14例儿童中仅有1例发生内分泌病变。

最近发表的一项关于质子放射治疗对189例接受脑肿瘤治疗的儿童和青年患者的影响的研究表明，4年时垂体激素缺乏症发生率为48.8%。激素缺乏症的发生率与放射剂量和接受治疗时的年龄密切相关，儿童尤其敏感。

根据辐照水平(< 20 Gy, 20-40 Gy和40 Gy)，最常见的内分泌疾病如下:生长激素缺乏症(9%，40%和79%)，其次是TSH缺乏症(4%，25%和43%)，ACTH缺乏症(4%，4%和18%)和促性腺激素缺乏症(0%，3%和14%)。

与仅接受质子束放射治疗的儿童(33%，平均时间1.17年)相比，接受常规加质子束放射治疗的脑肿瘤儿童受照较高的放射剂量，较早出现神经内分泌功能障碍(47%，平均时间0.33年)。

在将来，新的辐射技术的后期后果应该得到更全面的界定。需要进一步研究质子放疗的长期副作用，并证实这种放射技术和较低的放射剂量与质子放疗是否会改变神经内分泌功能障碍和继发性恶性肿瘤的风险。

新的计划和给量技术

随着光子(调强放疗、体积调强弧线放疗)和质子束放疗的新计划和剂量递送技术的发展，颅脑放疗也在不断发展。这些新的计划和剂量传递技术允许越来越精确的辐射传递，减少周围神经血管和大脑结构（特别是下丘脑-垂体轴和海马）的受照剂量。现代调强质子治疗技术能够产生可接受的颅脑脊髓照射计划，避免重要的颅内结构(下丘脑、垂体和海马减少50%的受照剂量)，并提高患者的生活质量。

在手术和药物治疗后未完全缓解的生长激素细胞腺瘤患者，接受分割调强放疗治疗，在中位随访时间36个月(范围6-105.5个月)后，28.3%的患者出现垂体功能减退，与立体定向放射外科相似。在这项研究中，只有年龄低于33岁是辐射诱发垂体功能减退的重要预测因子。

现代放射治疗技术，如体积调强弧线治疗，同时保留海马和下丘脑-垂体轴，可能是全脑放疗患者的一个有希望的选择。这种方法的目的是减少对这些脑区域的剂量，并减少常见的副作用(认知障碍和神经内分泌功能障碍)。采用体积调强拉弧治疗的联合保留方法，包括海马和下丘脑-垂体轴，可以同时减少剂量(低于处方剂量的50%)，以达到这些功能脑区域，而不损害目标覆盖率。即使对于需要全脑放疗(WBRT)的脑转移瘤患者，因为下丘脑-垂体区脑转移的罕见性，在WBRT期间对下丘脑-垂体轴的保护可能也不太可能影响（may be unlikely to compromise ）肿瘤复发率。

放射治疗方法的选择是基于肿瘤的大小、与视觉结构的距离和局部侵袭。SRS用于小于3cm的肿瘤或海绵窦内的小残余，位于距视神经结构3-5 mm以上，视神经交叉受照剂量不应超过8 Gy。对于大的垂体瘤或侵袭视神经的肿瘤，采用分割放射治疗方法。大分割SRS(2-5次)已用于视神经周围的肿瘤（Hypo-fractionated SRS (in 2-5 sessions) has been used for perioptic tumors.）。

新的放射技术，包括调强质子治疗(IMPT)、基于质子的立体定向放射外科和flash质子治疗(在不到一秒的时间内提供非常高剂量的辐射)，可能在未来有效地控制原发肿瘤，减少长期并发症。需要对内分泌和神经预后进行前瞻性研究，以确定长期发病率、神经内分泌和认知后遗症。

精确放射防护策略

如何保护正常组织免受辐射引起的损伤仍然是一个挑战。目前已有研究表明，几种药物既能保护正常细胞免受辐射损伤，又不影响辐射对肿瘤细胞的杀伤作用(盐酸美金刚、氨磷汀、抗氧化剂[memantine hydrochloride, amifosine, antioxidants])。最近发表的关于线粒体靶向抗氧化剂MitoQ的研究表明，这种抗氧化剂在临床前研究中具有良好的神经保护作用。MitoQ被吸收到线粒体内膜，影响线粒体呼吸并诱导辐射正常细胞的选择性保护性自噬。肿瘤细胞依赖于有氧糖酵解，线粒体有独立的能量供应途径，由于缺乏自噬而不受保护。

颅脑放射治疗后神经内分泌功能障碍筛查

最近，有人建议在颅脑放射治疗后筛查垂体功能低下。根据这一方法,颅脑放射治疗后一年应该开始临床评估、基线垂体激素评估和对GH和ACTH缺乏症动态测试(表5)。儿童应该每6到12个月进行一次临床检查(包括线性增长和青春期的分期),直到达到最终的身高,之后每年进行一次临床检查。对于有中枢性性早熟风险的患者，女孩9岁前，男孩10岁前应每6个月监测青春期发育。

如果评估结果正常，应每2-4年重新评估一次，直到放疗后至少10年。应该只在那些适合进行生长激素替代治疗的患者中进行生长激素检测(记住潜在恶性肿瘤中的安全性)。由于非垂体性颅内肿瘤患者也可能发生下丘脑-垂体功能障碍，因此也建议放疗后1年对其进行内分泌评估。

表5.筛查下丘脑-垂体功能障碍。

生长激素细胞（Somatotroph）轴

对孤立的（isolated）生长激素缺乏症（GHD）患者，需要进行两项刺激试验来评估GH分泌，而在多项垂体激素缺乏症的患者中，不需要进行正式的测试来确定GH缺乏的诊断。由于在作为金标准的胰岛素耐量试验(ITT)和其他试验(过去的精氨酸+GHRH和GHRH+GHRP-6试验)中GH释放的不同机制，对颅脑放射后GH刺激试验结果的解释可能比较复杂。在某些情况下，不同GH兴奋试验的结果可能不一致。下丘脑比垂体对辐射损伤更为敏感。直接刺激生长激素细胞(GHRH)的兴奋试验可能在放射治疗后的最初几年给出假阴性结果。与其他刺激试验相比，放射治疗后低血糖试验(ITT)失败更为常见，但不一定反映生长激素缺乏。有人认为，低的辐射剂量(<40Gy)主要引起GHRH缺乏的下丘脑损害和随后的生长激素细胞萎缩。对于ITT反应强烈的病例，建议每4年进行重复筛查，而对于本试验有边缘性反应的病例，建议每2年进行重复筛查。

IGF-1水平可用于筛查儿童和成人严重生长激素缺乏症。然而，在接受颅放射治疗的儿童癌症存活者中，建议不要仅仅依靠血清IGF-I水平来诊断GH缺乏症。

最近发表的一项研究对41名接受质子和光子照射治疗的儿童脑肿瘤幸存者进行了14.8年的随访，结果显示IGF-1的诊断价值很低，未确诊的生长激素缺乏症的患病率很高(50%)。对477名儿童癌症幸存者进行的15项研究的荟萃分析显示，各种动态测试(ITT、GHRH、GHRH +精氨酸、左旋多巴、可乐定[clonidine])对儿童癌症幸存者的生长激素缺乏症的诊断准确性与其他原因的生长激素缺乏症的相同。

在有生长衰竭、危险因素和合并症的儿童中，生长激素刺激试验可能不舒服，提出以基于证据的预测模型来诊断生长激素缺乏症。在770名儿童的大型队列中，作者确定了生长激素缺乏症的临床相关危险因素(其中颅脑放疗≥18 Gy)，建立生长激素缺乏症的临床预测模型，这是种数学和机器学习方法，以避免对生长衰竭和合并症儿童的生长激素兴奋试验。对于有危险因素的儿童，不需要药理学刺激试验，其生长激素缺乏症预测规则的特异性为99.2%。

下丘脑-垂体-性腺轴

低辐射剂量(<18Gy)可引起青春期前儿童下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，导致中枢性性早熟，主要发生在女孩身上，原因是抑制γ-氨基丁酸的神经元丢失。较高的辐射剂量可导致中枢性性腺功能减退，在长期随访中累积发病率为20-50%。促性腺激素缺乏症定义为男性促性腺激素水平低或正常和血浆睾酮低，而绝经前女性(<50岁)有闭经伴血浆雌二醇低。

高泌乳素血症

在颅脑放射治疗后20-50%的患者可能出现高泌乳素血症，表明下丘脑损伤和抑制多巴胺活性降低。高剂量颅脑照射后，泌乳素水平升高多见于年轻女性。(>50Gy)。泌乳素水平升高可无症状，无临床显著性，或可导致中枢性腺功能减退。在随访期间升高的泌乳素水平可能会下降并恢复正常，原因是辐射诱发垂体泌乳素细胞减少。

下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴

下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴比生长激素轴和促性腺激素轴更耐辐射。促肾上腺皮质激素缺乏症被定义为早晨血清皮质醇低(早晨血清皮质醇的正常范围，7 25毫克/分升;夜间血清皮质醇为2 -14毫克/分升)和正常或低血清促肾上腺皮质激素水平。促甲状腺素缺乏症是由于游离T4低，TSH正常或降低。在鼻咽癌和颅底肿瘤患者中，30-60%的患者在接受大剂量颅脑放射治疗(>50Gy)后可能出现ACTH和TSH缺乏症。中枢性低体温症和甲状腺功能减退症可通过刺激试验(ITT、胰高血糖素、Synacthen试验和TRH试验)诊断。

颅脑照射的其他慢性并发症

脑血管损伤(卒中)

荷兰的一项大型研究包括806例无功能垂体腺瘤患者(456例接受了颅脑放射治疗)，报告了接受颅放射治疗的男性脑血管事件发生率增加(危险比2.99,95% CI 1.31-6.79)。

放射性眼部并发症

放射性眼部并发症包括白内障、干眼综合征、角膜糜烂、穿孔和瘢痕（ cataract, dry eye syndrome, corneal erosions, perforations and scarring），以及放射性视网膜病变、神经病变和新血管性青光眼(radiation retinopathy, neuropathy and neo-vascular glaucoma)。在24个月的观察中，对位于视神经通路附近的良性鞍旁肿瘤使用分割机器人放射治疗(Cyber Knife系统)是安全的，并且不会损害眼睛前后段的结构和功能。仅描述了视网膜神经纤维层(RNFL)变薄，但它不损害视觉功能，并且与视神经通路的剂量无关。在接受单次和多次立体定向放疗的患者中，低于8-10 Gy的单次剂量被认为是安全的。每次分割接受的剂量似乎是最重要的因素，不应超过1.9Gy。

二次中枢神经系统肿瘤

放射治疗后发生二次颅内肿瘤是一种罕见的并发症，包括放射相关颅内肿瘤的发展和良性病变的恶性转化。脑膜瘤、胶质瘤或肉瘤等肿瘤是颅脑照射后最常见的继发性肿瘤。系统综述了21项针对儿童和成人为预防或治疗目的接受颅脑放疗的研究，结果显示，儿童随后发生中枢神经系统肿瘤的几率增加了7-10倍，潜伏期为5.5 - 30年(胶质瘤在放疗后5-10年发生，脑膜瘤在放疗后15年左右发生)。由于一些研究没有显示风险增加，而另一些研究报道潜伏期为5至34年的继发性中枢神经系统肿瘤风险更高，因此需要对成人辐射诱导继发性肿瘤的风险进行进一步调查。一项包括来自辉瑞国际代谢数据库(KIMS)的8917例患者的大型研究报告，垂体/鞍区病变治疗的患者新发脑肿瘤的发生率增加。不论放射治疗的类型(常规还是立体定向)，每年轻10岁的患者发生恶性脑瘤的风险增加2-4倍，脑膜瘤的风险增加1.6倍。

最近发表的回顾性多中心研究，对3679例垂体腺瘤和颅咽管瘤放疗后长期随访的患者(排除质子束或立体定向放疗的接受者)进行了研究，结果显示，随访10年和20年后，第二脑瘤的累积概率分别为0.9%和4%(146)。继发恶性肿瘤(胶质母细胞瘤、星形细胞瘤)的中间潜伏期为8.3年，继发良性肿瘤(脑膜瘤、听神经瘤、神经细胞瘤、低级别胶质瘤)的中间潜伏期为17.7年。作者报告说，垂体瘤检测年龄越大是发生第二脑肿瘤的一个预测因素。先前放射治疗区域的第二恶性肿瘤患者通常在放射治疗几年后出现侵袭性临床病程和疾病对各种治疗方式的耐药性。鞍区肉瘤是垂体肿瘤放射治疗后罕见的恶性并发症。在对94例鞍区肉瘤的系统回顾中，三分之一与放疗有关，中位时间为10.5年，平均放射剂量为47.5±5.05 Gy。电离辐射是McCune-Albright综合征患者骨纤维发育不良的肉瘤转化的已知危险因素。

在磁共振造影上正确区分放射性坏死病变和脑肿瘤是很重要的。脑放射性坏死是高剂量放疗后出现的神经元死亡、血管内皮损伤和脱髓鞘病变，可通过分子成像技术(18-FDG PET/CT, 11C-acetate PET/CT)与肿瘤鉴别。

有一些数据表明，与常规放疗相比，立体定向放射外科继发恶性肿瘤的风险更低。一项大型多中心研究报告了4905例因动静脉畸形、三叉神经痛或良性颅内肿瘤(包括垂体腺瘤)接受伽玛刀放射治疗的患者，总发病率为6.8 / 10万患者年，或10年累计发病率为0.00045%，与普通人群发生原发性中枢神经系统肿瘤的风险相似。采用新放射技术(立体定向放射外科和质子束治疗)治疗的患者需要长期随访。

结论

下丘脑-垂体功能障碍是颅脑放射治疗最常见的迟发效应之一。辐射对下丘脑-垂体区域造成不可逆的进行性损害。辐射损伤的病理生理学包括神经元和血管直接损伤和纤维化。垂体功能低下的发生率和严重程度与照射下丘脑-垂体区域的总辐射剂量、分割大小、分割间隔时间和随访时间长短有关。建议所有接受颅脑放射治疗或全身放射治疗的儿童期或成年期肿瘤长期存活者进行终身定期的内分泌评估。随着新的放射技术的发展，正常组织的受照剂量和体积都减少了。需要进一步分析新的放射技术（(立体定向放射外科和质子束治疗)）和长期下丘脑-垂体功能障碍。