今年9月，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2024年世界肺癌大会（WCLC）于美国圣地亚哥盛大举行。
WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展，共享实践经验，携手推动全球肺癌诊疗事业蓬勃发展。
在本届WCLC大会上，又有许多激动人心的研究数据逐个公布，并吸引了全球医疗工作者与科学家的目光。
其中，国产制药企业发布了自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单抗（Ivonescimab， AK112) 的最新数据。即一项对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（依沃西HARMONi-2/AK112-303）的研究数据。依沃西HARMONi-2研究是全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。
HARMONi-2 研究
依沃西单抗 vs. 帕博利珠单抗
依沃西单抗是基于独特的Tetrabody双抗平台研发的一款人源化IgG1-ScFv 结构的双特异性抗体，是新型四聚体形式，能在肿瘤微环境，更有效的同时实现阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，有望用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。
今年5月公布的结果中，依沃西单药对比PD-1抑制剂K药，在一线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。这在当时引发了抗癌医疗领域关注。
对于这个结果，大家可以这样理解：依沃西单抗在单药治疗「头对头」的正面PK中，领先并击败了免疫治疗「带头大哥」——PD-1抑制剂K药，为患者们带来了更优异的无进展生存期（PFS）。
而最新研究数据显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单抗相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展/死亡风险。
具体来说，在ITT人群中，依沃西单抗组和帕博利珠单抗组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西单抗治疗组疾病进展/死亡风险降低达49%。依沃西单抗相比帕博利珠单抗，显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的客观缓解率（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西单抗高效的抗肿瘤效应。截至本次发表，HARMONi-2 总生存期（OS）数据尚未成熟。
亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西单抗组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。
简单来说，依沃西单抗在与帕博利珠单抗的头对头试验取得胜利，依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。[1]
关于「双特异性抗体」
可能许多读者都会对AK112「双特异性抗体」的药物原理感到陌生，这确实是近些年来突破创新出的一类抗癌药物。双特异性抗体，其实是一种共享同一个抗体保守区，却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物。
我们举个形象化的例子，这种药物就像共享同一个炮膛，却有着两发不同属性炮弹的高效迫击炮，能对肿瘤带来更大杀伤。
相比于单抗，双特异性抗体可以识别2种不同的抗原，其原理上就具备了疗效翻倍的潜力。同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。
因此，最近几年，双特异性抗体成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发「新宠」。
详解依沃西单抗，其双抗的靶点是PD-1以及VEGF，这两个靶点都是我们尤为熟悉的肺癌常见靶点。PD-1靶点自不用说，近些年免疫治疗多是瞄准这个靶点，并取得了相应成绩；而VEGF作为抗血管生成靶点，在很多临床前研究中都展示出与免疫治疗有协同的作用。
今年5月， PD-1/VEGF双特异性抗体药物依沃西单抗（AK112）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。期待未来能够惠及广大的肺癌患者，同时我们也向在科研第一线的科学家及工作者们致敬。
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参考文献
[1]https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20240918-2
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来源：香港综合肿瘤中心
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