【综述】三叉神经痛:当前的方法和新兴的干预措施（节译1）

《Journal of Pain Research》杂志2021年11月3日[14:3437-3463.]在线发表美国Johns Hopkins University School of Medicine的Risheng Xu, Michael E Xie, Christopher M Jackson撰写的综述《三叉神经痛:当前的方法和新兴的干预措施。Trigeminal Neuralgia: Current Approaches and Emerging Interventions》（doi: 10.2147/JPR.S331036.）。

在文献中，将三叉神经痛(TN)描述为最令人衰弱（ the most debilitating）的口面疼痛（orofacial pain）的表现之一。本综述总结了150多年来内科和外科治疗三叉神经痛的的临床经验。基本上，三叉神经痛仍然是一种临床诊断，必须与其他类型的三叉神经痛和/或与其他神经痛或头痛综合征相关的面部疼痛区分开来（ be distinguished from other types of trigeminal neuropathic pain and/or facial pain associated with other neuralgias or headache syndromes）。

越来越清楚的是，目前还没有对所有三叉神经痛患者有效的全面性医疗或外科干预措施（ no catch-all medical or surgical intervention），这可能反映出这样一个事实，即三叉神经痛可能是一组异质性疾病，共同表现为面部疼痛。

三叉神经痛的一线治疗仍是抗惊厥药物治疗（anticonvulsant medical therapy）。失败的患者有一系列的手术选择。一般来说，微血管减压是一种安全有效的手术，可以立即和持久地取得疗效。不能耐受全身麻醉或因内科合并症不能行枕下开手术（preclude a suboccipital craniectomy ）的患者可从包括甘油或射频消融，或两者兼有的经皮方法中获益（benefit from percutaneous methodologies including glycerol or radiofrequency ablation, or both）。由于血液稀释药物具有出血素质而不具备接受侵袭系性外科手术资格的（ with bleeding diathesis due to blood thinning medications who are ineligible for invasive procedures）,或那些不愿接受开颅手术患者,放射外科治疗可能是一个很好的选项——前提是，病人需要明白最大程度的疼痛缓解将需数月才能实现（provided the patient understands that maximum pain relief will take on the order of months to achieve）。最后，外周神经切除术（peripheral neurectomies）继续在为经济和医疗资源有限的地区的患者提供一种廉价和节省资源的止痛方法。最终，对三叉神经痛的分子机制的阐明将为新的、更为有效和更少侵袭性的治疗铺平道路。

引言

在文献中，三叉神经痛(TN)被描述为最令人衰弱的口面疼痛表现之一。最早的对TN描述可以追溯到如帝国（Imperial）Leopoldina自然科学院的秘书 Johannes Fehr a和Elias Schmid等17世纪的著名的医生，以及著名哲学家 John Locke。Nicholas Andre在1700年代中期第一次将三叉神经痛(TN)的疼痛与神经系统联系起来，当时他把这种情况描述为被认为是源于使人巨痛的神经的抽搐性疾病（a co nvulsive disorder thought to originate from a nerve under distress）。Andre用来描述临床实体的术语 tic douloureux（三叉神经痛），被用来记录作为该疾病特征的与尖锐刺痛相关的面部扭曲和痛苦表情（was used to capture the facial distortions and grimaces associated with the sharp, stabbing pain that characterized the condition. ）。1773年，John Fothergill对三叉神经痛进行了临床描述:

“这种疾病似乎只在上了年纪的人身上才有，而且影响女性较男性更甚。疼痛突然袭来，令人极其痛苦;它只持续很短的一段时间，也许只有十五秒或半分钟，然后就消失了。它会不定期地再来，有时在半小时内，有时在几分钟内重复两到三次。某些人吃东西会使疼痛发作。说话，或脸部肌肉的轻微运动都会影响到其他，造成疼痛发作；用手帕轻轻地触摸有时会带来疼痛，而用力按压患处则没有任何效果。（“The affection seems to be peculiar to persons advancing in years, and to women more than to men. The pain comes suddenly and is excruciating; it lasts but a short time, perhaps a quarter or half a minute, and then goes off; it returns at irregular intervals, sometimes in half an hour, sometimes there are two or three repetitions in a few minutes. Eating will bring it on some persons. Talking, or the least motion of the muscles of the face affects the others; the gentlest touch of a handkerchief will sometimes bring on the pain, while a strong pressure on the part has no effect”.）”

虽然Fothergill提供了对TN的准确临床描述，但他认为TN是某种类型的癌症的表现，并提出术语Fothergill’s disorder （Fothergill病）来记录临床实体。直到1820年，Dr Charles Bell博士将病人所经历的面部疼痛症状定位到三叉神经节（localized the facial pain symptoms that patients experienced to the trigeminal ganglion ），才真正建立了疾病的解剖学基础。

三叉神经痛（TN）作为面部疼痛的一种特定实体，目前被多种分类系统所普遍接受（As a specific entity of facial pain, TN today is recognized by a variety of classification systems ）：

●国际头痛学会(IHS)建立的《国际头痛疾病分类(ICHD)》[International Classification of Headache Disorders (ICHD), created by the International Headache Society (IHS).]

●国际疼痛研究协会(IASP)建立的《慢性疼痛分类》。[Classification of Chronic Pain, from the International Association for the Study of Pain (IASP).]

●世界卫生组织(WHO)建立的《国际疾病分类(ICD)编码》。[International Classification of Diseases (ICD) coding, by the World Health Organization (WHO).]

●《美国口面疼痛协会(AAOP)的分类》[Classification from the American Association of Orofacial Pain (AAOP)]

●Burchiel于2003年发表的以及Cruccu等于2016年发表的《三叉神经痛临床分类》[Clinical classification of trigeminal pain by Burchiel published in 2003 and by Cruccu et al in 2016]

三叉神经痛（ TN）是指一种影响三叉神经一个或多个分支，并伴有神经性疼痛的疾病。它们被分类如下：

I型三叉神经痛

I型三叉神经痛又称典型三叉神经痛（typical TN），其特点是三叉神经的一个或多个分支发生单侧、严重、短暂的突发的锐痛发作（is characterized by unilateral, severe, brief, paroxysms of sharp painful attacks in the distribution of one or more branches of the trigeminal nerve. ）。这类发作通常被描述为电击样（electrical and shock-like）。疼痛在发作时程度最大，持续数秒，并由非疼痛刺激触发（The pain is maximal at onset, lasts several seconds, and is triggered by nonpainful stimuli. ）。典型的触发诱因包括冷空气、刷牙、咀嚼或说话（Typical triggers include cold air, brushing teeth, chewing, or talking. ）。触发区是受影响神经分支分布的，靠近中线的区域（ Trigger zones are areas in the distribution of the affected nerve branch, close to the midline.）。即使是轻触这些触发区，也会引发阵发性疼痛（ Even light touch of these trigger zones can provoke paroxysms of pain.）。在疼痛发作之间（ Between episodes of pain），有一段不应期（ refractory periods），之前的触发诱因不再能产生疼痛。由于想避免触发因素，患者可能会有脱水并经历体重减轻（Patients may become dehydrated and experience weight loss due to avoidance of triggers.）。疼痛可能是双侧性的（The pain may be bilateral. ）。如果影像学上无血管压迫，Cruccu分类将I型TN分为特发性TN（ idiopathic TN ），如果影像学上有神经血管压迫，则分为典型TN（classic TN）。

II型三叉神经痛

II型三叉神经痛（TN）在I型TN中可见的锐痛发作上叠加有连续或接近持续的疼痛。类似于I型,Cruccu分类将这种综合征分成：影像上未见神经受血管压迫的特发性TN,或影像上可见神经受血管压迫的经典性TN（the Cruccu classification includes this syndrome into both idiopathic forms if no vascular compression is noted on imaging, or classic TN if neurovascular compression is seen. ）。

继发性三叉神经痛

继发性三叉神经痛（TN）是由神经系统疾病而非神经血管压迫引起的三叉神经分布处的疼痛。总的来说，这些病因可分成炎症/脱髓鞘疾病(如多发性硬化症、结节病)、肿瘤(如脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、三叉神经鞘瘤、表皮样瘤、转移瘤、胶质瘤)、其他血管病变(如动脉瘤、动静脉畸形、持续性三叉神经动脉)、结缔组织疾病(如:硬皮病、混合性结缔组织病)、先天性疾病和其他可能影响三叉神经的全身性疾病(如Paget病、肢端肥大症、梅毒)[these etiologies may fall into inflammatory/demyelinating disease (eg, multiple sclerosis, sarcoidosis), tumors (eg, meningioma, vestibular schwannoma, trigeminal schwannoma, epidermoid, metastasis, glioma), other vascular lesions (eg, aneurysms, arteriovenous malformations, persistent trigeminal artery), connective tissue disorders (eg, scleroderma, mixed connective tissue disease), ]。

三叉神经痛（TN）不应与其他颅神经综合征相混淆，如膝状神经节神经痛与中间神经神经痛、舌咽神经痛、喉上神经痛、三叉神经交感神经痛(Raeder综合征)、或枕部神经痛。[other cranial nerve syndromes such as geniculate neuralgia versus nervus intermedius neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, superior laryngeal neuralgia, paratrigeminal neuralgia (Raeder s syndrome), or occipital neuralgia.]。必须将由带状疱疹(herpes zoster)引起三叉神经病变(Trigeminal neuropathy)，三叉神经带状疱疹后神经痛(trigeminal postherpetic neuralgia)、创伤后三叉神经病变的疼痛痛（painful post-traumatic trigeminal neuropathy）或三叉神经传导阻滞性疼痛（trigeminal deafferentation pain）(如痛性感觉缺失anesthesia dolorosa)，与三叉神经痛区分开来。对与口腔有关的疼痛，如牙痛（ dental pain）、初次咀嚼综合征（first bite syndrome）、或灼口综合征（burning mouth syndrome），应作分别说明。其他应与三叉神经痛（TN）分开诊断的头痛综合征包括丛集性头痛、蝶腭神经痛(Sluder’s神经痛)、持续时间短暂的单侧神经痛样头痛发作,伴有结膜充血和流泪(SUNCT)以及伴有颅脑自主症状的持续时间短暂的单侧神经痛(SUNA)（Other headache syndromes which should be diagnosed separately from TN include cluster headaches,37 sphenopalatine neuralgia (Sluder s neuralgia),Short Lasting Unilateral Neuralgiform Pain with Conjunctival Injection and Tearing (SUNCT), and Short Lasting Unilateral Neuralgiform Pain with Cranial Autonomic Symptoms (SUNA). ）。其他罕见形式的面部疼痛综合征，如持续性特发性面部疼痛、心理来源的疼痛和中枢神经性疼痛，应与三叉神经痛鉴别（Rare other forms of facial pain syndromes such as persistent idiopathic facial pain, pain of psychological origin, and central neuropathic pain should be distinguished from TN. ）。这些疾病在其他文献中有讨论，在本文中没有讨论对它们的处理。

方法

我们回顾了PubMed、Medline和美国国家医学图书馆（ the National Library of Medicine）收录的文献，并回顾了所有总结三叉神经痛治疗策略和结果的回顾性和前瞻性研究。纳入标准为I型或II型TN疼痛，伴肿瘤的继发性TN疼痛。排除标准包括上述其他形式的非三叉神经面部疼痛。对20世纪50年代以前的文献进行了历史治疗评估。前瞻性试验比回顾性研究更受青睐，大的队列研究比小的病例组更受青睐。

流行病学

TN患病率在0.03% - 0.3%之间。男女比例在1:1.5至1:1.7之间。典型TN多见于老年人群，发病高峰在50 - 60岁。三叉神经第二支（V2）和第三支（V3）是TN最常见的受累分支。在不到5%的患者中，有眼支(V1)的单独受累。2-4%的多发性硬化症患者出现三叉神经症状，而且是1-5%的多发性硬化症患者的特征性表现。相反，在2-14%的TN患者中发现多发性硬化症。

TN在成人中更常见，而儿童TN占所有患者的不到1.5%。与成人TN相比，儿童TN更可能是双侧性(42%)。其与多根颅神经受压(46%)有关，而这是由于先天性血管异常、血管畸形、肿瘤、囊肿、动脉瘤或蛛网膜炎所致。

诊断和成像

三叉神经痛（TN）基本上是一种临床诊断，因此，神经影像学和实验室检查并不是强制性的。除了有疼痛，有特征性病史和神经系统检查正常的的患者可以不做进一步的检查而接受治疗。然而，TN患者的现代检查通常包括对所有患者的择期影像学检查，以排除炎症或肿块病变等继发性TN病因。由于计算机断层扫描(CT)在评估脑实质、颅底神经和脑脊液(CSF)池方面有局限性，通常选择颅底高分辨率序列磁共振成像(MRI)。根据美国神经学学会质量标准小组委员会和欧洲神经学会联合会的一份报告，在高达15%的TN患者中，常规头部成像可以识别非血管性、结构性的TN病因。

三叉神经痛的治疗策略

TN的一线治疗治疗包括抗惊厥药物治疗(表1)。因持续疼痛或不可接受的副作用而无法进行药物治疗的患者可选择经皮（ transcutaneous）、经皮穿刺（percutaneous）、放疗和开颅手术治疗(图1)。表2总结了每种方法的优缺点。总的来说，TN的经皮、放射外科治疗和开颅手术治疗对1型TN患者最为有效。与1型TN患者相比，2型TN患者更容易出现疼痛复发，且无疼痛间隔时间更短。应进行基础病理治疗(如肿瘤切除和减压)，以达到缓解疼痛。对于不适合手术治疗的患者，可以对继发性TN进行内科药物治疗以控制症状。

表1三叉神经痛的药物治疗。

表2三叉神经痛患者经皮、经皮穿刺、放疗和开颅手术治疗方案选项综述。

图1三叉神经痛治疗方法示意图。(A)按手术入路分组的三叉神经痛治疗方式。(B)按治疗机制分组的三叉神经痛治疗方式。

未来的考虑

到目前为止，三叉神经痛是一种不需要影像或实验室相关性的临床诊断，尽管影像可能有助于排除与三叉神经痛相关的肿瘤和其他疾病。虽然大多数患者存在涉及血管压迫神经的I型TN，但也有少数患者存在II型TN疼痛，或有I型TN疼痛但无神经压迫证据。为什么这些患者会感到疼痛，以及仍有待阐明区分I型TN疼痛和II型TN疼痛的分子机制。目前还不清楚，这些不同的机制是否源自对根进入区远端不同的刺激，或者是否差异存在于疼痛解释的中枢机制。事实上，部分多发性硬化症患者从所有内科和外科治疗中获益较少，这意味着神经炎症可能在疾病的发病机制和严重程度中发挥作用。三叉神经痛中神经胶质界面的定义还需要进一步的研究，对三叉神经痛的更精确的机制理解将有助于开发新的、更有效的治疗方法。

结论

本文综述了150多年来治疗三叉神经痛的临床经验。越来越清楚的是，目前还没有对所有三叉神经痛患者有效的全面性内科或外科干预措施，这可能反映了这样一个事实，即三叉神经痛可能是一组异质性疾病，共同表现为面部疼痛。TN的一线治疗仍然是抗惊厥药物，因为长期使用的历史和相对可耐受的副作用。药物治疗失败的病人有一系列的手术选择。一般来说，微血管减压是一种安全有效的手术，可以立即和持久地取得疗效。不能耐受全身麻醉或不能进行枕下开颅手术的患者可采用经皮方法，包括甘油或射频消融术，或两者兼有。对于因血液稀释而具有基因性出血素质的患者，如果他们没有资格接受任何类型的侵袭性手术，或者对于那些不愿意接受侵袭性手术的患者，放射外科治疗可能是一个很好的选择，前提是患者提前得到咨询，最大限度地缓解疼痛将需要几个月的时间。最后，对于经济和医疗资源有限的地区的大多数患者来说，外周切除术仍然是一种廉价和节省资源的止痛方法。最终，对三叉神经痛的分子机制的阐明将为新的、更有效和更少侵袭性的治疗铺平道路。