干扰素-γ（Interferon-gamma, IFN-γ）
干扰素-γ（Interferon-gamma, IFN-γ）是一种多功能的细胞因子，属于II型干扰素家族，是免疫系统中关键的调节分子之一。IFN-γ是由活化的T细胞（主要是CD4⁺ Th1细胞和CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞）和自然杀伤（NK）细胞分泌的，其主要功能是调控免疫反应和增强抗病原体的防御能力。
一、 结构特性
分子量：约16-17 kDa。
基因定位：IFN-γ基因位于人类12号染色体（12q14）。
结构：IFN-γ是一种二聚体蛋白，由两个相同的多肽链组成，通过非共价键结合。
二、主要功能
1.抗病毒作用
IFN-γ通过激活宿主细胞的抗病毒机制抑制病毒复制：
诱导抗病毒蛋白：如Mx蛋白、PKR（RNA依赖性蛋白激酶）、OAS（2'-5'-寡聚腺苷酸合成酶）。
增强MHC-I表达：促进抗原呈递，便于CD8⁺ T细胞识别感染细胞。
2.免疫调控
激活巨噬细胞：促进巨噬细胞内的病原体杀伤作用，通过诱导一氧化氮合酶（iNOS）合成一氧化氮（NO），直接杀灭病原体。
偏向Th1型免疫反应：通过抑制IL-4和IL-10等Th2型细胞因子的分泌，增强细胞免疫反应。
促进B细胞的抗体生成：增强抗体亲和力成熟和特定亚型的抗体生成（如IgG2a）。
3.抗肿瘤作用
通过直接作用于肿瘤细胞抑制其增殖。
增强抗原呈递，提高肿瘤细胞对CTL（细胞毒性T淋巴细胞）和NK细胞的易感性。
4.调控免疫耐受
IFN-γ能破坏免疫耐受，在某些情况下会导致自身免疫疾病。
同时也参与免疫负调控，通过诱导特定类型的免疫抑制分子如IDO（吲哚胺-2,3-双加氧酶）抑制过度的炎症反应。
三、信号通路
1.IFN-γ受体
组成：由两种亚基组成：IFNGR1（高亲和力结合亚基）和IFNGR2（信号转导亚基）。
分布：广泛存在于几乎所有有核细胞上。
2.JAK-STAT信号通路
IFN-γ与受体结合，诱导受体的二聚化。
激活的受体招募并激活JAK1和JAK2（酪氨酸激酶）。
JAK磷酸化STAT1（信号转导与转录激活因子1）。
磷酸化的STAT1形成同源二聚体并转位至细胞核，启动靶基因的转录。
3.靶基因及下游效应
免疫相关基因：MHC-I/II、抗病毒蛋白、趋化因子（如CXCL9、CXCL10）。
代谢相关基因：iNOS，促进活性氧（ROS）生成。
凋亡相关基因：Fas/FasL，增强细胞凋亡。
四、与疾病的关系
1.感染性疾病
在结核分枝杆菌、沙门菌和疟疾等细胞内病原体感染中，IFN-γ是关键的免疫介质。
在病毒感染（如流感病毒、HSV）中，IFN-γ通过增强抗原呈递和免疫细胞活化起作用。
2.自身免疫疾病
IFN-γ过度激活可能导致多种自身免疫病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等。
在多发性硬化症中，IFN-γ可能促进中枢神经系统炎症。
3.肿瘤免疫
Cancer regression
Cancer promotion
IFN-γ在抗肿瘤免疫中扮演重要角色，通过激活CTL和NK细胞直接杀伤肿瘤细胞。
但在某些情况下，IFN-γ也可能通过诱导免疫逃逸机制（如PD-L1表达）促进肿瘤进展。
五、临床应用
1.疾病治疗
重组IFN-γ（如Actimmune）已用于治疗某些疾病，如慢性肉芽肿病（CGD）和恶性骨质疏松症。
2.免疫监测
IFN-γ释放试验（IGRA）：用于检测潜伏性结核感染，例如T-SPOT和QuantiFERON-TB检测。
3.疫苗佐剂
作为潜在的佐剂，用于增强疫苗的免疫应答。
六、研究前沿
1.IFN-γ与肿瘤免疫疗法
联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），增强抗肿瘤效果。
2.与微生物组的相互作用
IFN-γ对肠道微生物群的调控作用及其在炎症性肠病（IBD）中的双重作用成为研究热点。
3.合成生物学
利用基因编辑和合成生物学技术优化IFN-γ的生产及其治疗应用。
参考文献：
Nature Reviews Immunology 2018, 18, 545–558
Biomarker Research 2020, 8, 49
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