TIM-3，免疫检查点“二哥”！

文摘 2025-01-03 08:22 新加坡

前言：免疫检查点，作为免疫细胞的“刹车”，并不是只有一个检查点！

当然，免疫检查点中的“一哥”非PD-1莫属，但是其它成员也不让须眉。今天聊一个免疫检查点的成员：TIM-3！

TIM-3简介

简单介绍下本篇的主角TIM-3。它属于TIM家族，编码基因位于人染色体5q33.3上，有三个家族成员：TIM-1、TIM-3和TIM-4。

TIM家族成员的分子结构相似，包含一个粘蛋白结构、N末端免疫球蛋白可变结构（IgV Domain）、一个跨膜结构和胞质尾部。

IgV由反平行β折叠组成，由四个非经典半胱氨酸形成的二硫键稳定结构，在IgV蛋白上形成一个独特的“裂缝”，这是TIM-3配体的结合位点。

TIM-3作为一个免疫检查点，在多种免疫细胞上表达，主要存在于CD4+ T 细胞和 CD8+T细胞及调节性T细胞和先天免疫细胞上。

TIM-3的常见配体有四个：半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率基团蛋白B1（HMGB1）和CEACAM-1，不同的配体会介导不同的下游信号反应。

TIM-3信号的抑制作用

在黑色素瘤细胞上表达的TIM-3可降低肿瘤细胞的粘附力并促进其存活。TIM-3在HCC细胞上的表达通过减少E-钙粘蛋白和上调N-钙粘蛋白表达来调节上皮-间充质转化，从而增加HCC细胞的迁移和侵袭。

TIM-3⁺肿瘤细胞通过多种TIM-3配体的自分泌作用维持自身的生存和自我更新，并避免被免疫细胞识别和清除。

肿瘤微环境中功能失调的CD8⁺T细胞表达Tim-3。肿瘤细胞上的半乳糖凝集素-9触发TIM-3，导致胞质尾部酪氨酸256和263磷酸化，Tim-3 胞质尾部释放Bat3，及非活性lck，进而介导CD8⁺T细胞功能的抑制。

Tim-3⁺FoxP3⁺Tregs存在于肿瘤内并表达大量Treg 效应分子（IL-10、穿孔素和颗粒酶）。Tim-3⁺ Tregs是肿瘤组织中免疫反应的抑制细胞，诱导肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞功能的失调。

T细胞上的Tim-3表达促进骨髓源性抑制细胞 (MDSC)，从而抑制瘤内免疫反应。

肿瘤相关树突状细胞 (TADC) 表达Tim-3，它与HMGB1结合，Tim-3–HMGB1结合进一步干扰HMGB1与RAGE和/或TLR 2和4的结合及先天免疫反应的激活。

靶向TIM-3的药物

迄今为止，已有三十多种靶向TIM-3的抗体药物被推出，并在临床试验中单药或与其他抗体药、化疗药物、靶向治疗药物或放疗联合试验，以评估其抗肿瘤活性。

在这里我们仅仅对有代表性的几款药物进行概述：

Sabatolimab是诺华开发的药物正在单药和联合化疗药物进行临床试验。Sabatolimab联合HMA治疗MDS（骨髓增生异常综合征）已经被FDA授予快速通道资格，被EMA授予孤儿药资格。

在公布的Ib期临床数据汇总，51例可评估的HR/vHR-MDS患者中，ORR为56.9%；19.6%的患者达到CR，23.5%骨髓CR。目前该项目在开展III期临床。

Cobolimab是GSK开发的抗TIM-3抗体，在临床上联合GSK的PD-1抗体Dostarlimab用于治疗NSCLC患者。公布的I 期研究数据，实现了 42.9%的ORR，且耐受性良好，无严重不良事件。目前正在肺癌、肝癌、黑色素瘤和其他一些实体癌联合抗PD-1和/或化疗（多西他赛）的 II期和III期试验中进行研究。

LY3321367是礼来开发的抗TIM-3抗体。在临床上，单药或联合 LY3300054（PD-L1抗体）治疗实体瘤。

LY3415244是礼来开发的靶向TIM-3和PD-L1的双抗，不过在临床试验中，所有患者均出现抗药抗体，最终由于免疫原性的担忧，该项目的研究终止。

Sym023是由丹麦公司Symphogen开发的重组、全人源、抗TIM-3 单抗。在I期临床中，Sym023作为单一疗法用于治疗晚期实体瘤、转移性癌症和淋巴瘤患者。一项正在进行的1b期试验，评估Sym021（PD1 单抗）联合Sym023治疗复发晚期特定实体瘤患者的安全性和有效性。

另外，除了礼来的双抗产品外，双抗管线还有日本公司BrightPath开发的临床前的靶向TIM-3和CD39的双特异性抗体BP1212。

同时，该公司还布局了双表位抗体BP1210，该抗体可以同时和TIM-3的两个表位结合。一个表位阻断TIM-3和Gal-9结合，另一个表位阻断PtdSr配体的结合。

TIM-3药物总结

可以看出，大多数TIM-3抗体在临床上需要与抗LAG-3或抗PD-1抗体联用，其中又以联合PD-1单抗为主。临床试验数据表明，同时靶向TIM-3和PD-1比单独靶向任何一条通路更有效。

同时，TIM-3抗体与常规化疗或去甲基化疗法相结合显示出增强的抗肿瘤作用，并且是显示出初步疗效的新选择。

总之，TIM-3药物是一个“孤掌难鸣”的靶点，需要跟大哥PD-1抗体联用。也不是说PD-1就一定好，因为现在市场很多玩家的PD-1都已经上市，和TIM-3联用也是一种推高自家PD-1产品价值的行为！这一点有机会我们可以单独聊聊。当然了也不是TIM-3就一定是“二哥”，其它靶点也是有同等实力的（请看胖猫之前文章：《靶向LAG-3的药物设计》）

胖猫的生命科学札记

洞察生物医药前沿技术聚焦全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法重点分享生物医药BD、项目管理等实战经验

最新文章

如何做一款FDA都觉得棒棒的仿制药？

抗原们，傻傻分不清！

校企联合，大药企的崛起秘籍！

仿制药企何时触底？

仿制药不是“盗版”药！

2024年的交易量之王！

宠物干细胞：开启宠物医疗新时代

生物类似药监管考量的几个点！

驱动CAR-T重新腾飞的两大引擎！

不奇怪，都要卷CD38？

CD38单抗，赛诺菲的科技与狠活！

T细胞的敌人们！开火！

2025 JPM大会前瞻预习（大结局）

2025 JPM大会前瞻预习（中）

2025 JPM大会前瞻预习（上）

TCE爆火后，双抗的下一波会在哪里？

压制T细胞功能的“六指山”

爆一个很“憋屈”的自免靶点！

深度解读，高校和药企怎么谈BD合同？

2025年值得期待的抗体药物！

细胞和基因药物玩家，群雄逐鹿，问鼎者谁？

TIM-3，免疫检查点“二哥”！

2024年FDA批准了哪些创新药？

创新药批准趋势，2024年终点线的回顾！

靶向LAG-3的药物设计

看透一个细胞因子：IFN-γ

读BD合同，英文看不懂可咋整？

看透一个免疫细胞：DC

CGT药物翻江倒海的一年！

CGT专利布局，谁的护城河够深？

化腐朽为神奇的PEG，点石成金的聚乙二醇！

快看！2024 年 Big pharma 创新成绩单

GLP-1的多靶点玩法!

编辑B细胞，有那么神奇么？

T细胞全家福：T细胞亚型

“英勇”的B细胞，滋养了大半个医药行业！

有意思，发现一个新剂型!

干货！B细胞在生发中心干啥呢？

年底了，BD经理怎么规划明年工作？

常见B细胞淋巴瘤，能大体捋顺？

B细胞和自免疾病

【图片讲解】TCE双抗【削弱CD3亲和力】，为什么需要快速的解离速率kd？而不是缓慢的结合速率ka？

免疫系统的超级英雄：B细胞！

关于不同药物模式治疗自身免疫性疾病的几点想法

快看，2024年那些“含金量巨高”的BD交易！

BD交易的教科书，Biotech学习的好榜样！

逐鹿PROTAC，大药企谁拔头筹？

GLP-1的下一个战场在哪里？

如何选靶点，你也焦虑吗？

蛋白降解的“绝活”，靶向胞外蛋白！

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉