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靶向LAG-3的药物设计

文摘   2024-12-30 19:27   新加坡  

前言：谈到药物靶点，很多小伙伴会简单的把靶点理解成靶向疾病细胞的分子。药物（如抗体、ADC、CAR-T）通过识别靶点靶向消灭疾病细胞（the bad），从而起到治疗疾病的作用。
在大多数情况下药物的靶点是这个逻辑。但是对于免疫检查点，机制要稍微复杂一点。
免疫检查点是“好”的T细胞（the good）的抑制信号。在肿瘤环境中，免疫检查点过度抑制T细胞的功能，从而使得T细胞变为耗竭或者无能的T细胞（the ugly）。

靶向免疫检查点的药物通过阻断免疫检查点的抑制信号，解除T细胞的抑制，时T细胞变好。也就是使得the ugly T细胞变成the good T细胞，从而继续消灭the bad 肿瘤细胞！
因此，免疫检查点的靶点，是增加T细胞功能的靶点！

WELCOME THE NEW YEAR

01

LAG-3靶点

LAG-3是免疫检查点的靶点之一，它具有和CD4类似的分子结构，在T细胞激活后会诱导其表达，且在持续抗原刺激下（如慢性感染或癌症）维持其表达。
除T细胞外，LAG-3也在其他免疫细胞上表达，包括NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞（DC）。

在T细胞表面，LAG-3是一种抑制受体，可以下调T细胞反应并导致T细胞的耗竭。

LAG-3的经典配体是MHC-II，也有许多其他配体，包括LSECtin、GALECTIN-3（GAL-3）、FGL1、TCR-CD3复合物，及大脑α-突触核蛋白错误折叠的纤维蛋白原。
不过，目前还不知道LAG-3的不同配体是否起到不同的功能。

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02

LAG-3 信号传导和抑制

MHC-II是LAG-3的经典配体，LAG-3通过和MHC-II结合起到抑制T细胞的功能。研究表明其他LAG-3配体也可以能起到补偿LAG-3-MHC-II信号的作用。

和配体结合后LAG-3的胞内信号转导基序传递抑制信号到细胞内部。这些继续包括一个膜近端FXXL基序，以及随后的KIEELE基序和富含谷氨酸-脯氨酸（EP）的重复序列。
有一个好玩儿的知识点，LAG-3抑制TCR信号本身，而免疫检查点靶点PD-1和CTLA-4主要抑制CD28介导的共刺激信号，这是LAG-3不同的地方。
LAG-3信号转导可以通过金属蛋白酶ADAM10和ADAM1720切割胞外LAG-3进行调节。
切割后的LAG-3在细胞表面脱落，形成游离的LAG-3（sLAG-3），从而无法行使抑制功能。
sLAG-3半衰期短（<4h），生物学功能有限，不过已经有研究探索sLAG-3作为潜在预后标志物的可能，并表明高水平sLAG-3与较强免疫反应和较好预后展相关。

WELCOME THE NEW YEAR

03

靶向LAG-3的药物

靶向LAG-3的药物可以设计为三个不同类型：LAG-3靶向的单抗、双抗和LAG-3融合蛋白。

1）LAG-3靶向的单抗
靶向免疫检查点的抗体药物，其机制和基于ADCC、CDC等抗体依赖的杀伤不同。抗体药物一方面需要靶向免疫检查点，同时需要Fc来延长半衰期，而又不需要Fc介导的细胞杀伤。
（胖猫：这个抗体设计的有些绕，但是仔细看其实也没那么复杂）
BMS的Relatlimab（BMS-986016，Opdualag）是第一款靶向LAG-3的阻断抗体，2022年FDA和EMA批准其联合纳武利尤单抗（O药）用于治疗成人和儿童不可切除或转移性黑色素瘤。

Favezelimab（MK-4280）是默克一种人源化IgG4抗体，可抑制LAG-3与MHC-II结合。在临床上，其和K药联合使用。
Fianlimab（REGN3767）是再生元的靶向LAG-3的全人源IgG4抗体。Fianlimab与PD-1抑制剂Cemiplimab在临床联合使用，在治疗晚期黑色素瘤患者的I期中，ORR为63.6%（21/33）。

Ieramilimab（LAG525）是Immutep开发的靶向LAG-3人源化IgG4 单抗，目前已经授权给诺华，在临床上和诺华的PD-1抑制剂Spartalizumab（PDR001）联合使用。
大多LAG单抗都是人源化IgG4抗体，但Etigilimab除外，它是IgG1抗体。还有其他靶向LAG-3的单抗体也正在进行临床研究，不再一一列举。

2）双抗
双抗可以靶向两种不同抗原或同一抗原的两个不同表位。鉴于和PD-1抗体联用在临床的效果，同时靶向PD-1和LAG-3的双抗也被开发出来。
Tebotelimab（MGD013）是MacroGenics开发的靶向LAG-3和PD-1的双抗，具有高亲和力和延长半衰期。

已在1/2期晚期HCC患者的临床中，客观缓解率（ORR）为3.3%，疾病控制率（DCR）为50.0%。
RO7247669（NP41300）是罗氏的抗，靶向PD-1和LAG-3。在晚期和/或转移性实体瘤患者的I 期试验中（NCT04140500），ORR为17.1%（6/35），疾病控制率（DCR）为51.4%。

Bavunalimab（XmAb22841）是Xencor开发的靶向LAG-3/CTLA-4双抗，目前临床进展停止。
FS118是F-star（invoX Pharma在2023兼并）开发的靶向LAG-3/PD-1的双抗，该药物总共有四个结合位点。

EMB-02是另一种PD-1/LAG-3 双特异性抗体，目前正在晚期实体瘤（NCT04618393）的 I/II 期试验中进行临床开发。
3）LAG-3融合蛋白
融合蛋白模拟LAG-3分子的生物学功能，在体内和其他免疫细胞的MHC-II结合，从而行使其药物功能。
Eftilagimod (IMP321) 是Immutep开发的LAG-3胞外结构域与人免疫球蛋白Fc区结合的融合分子，可激活抗原呈递细胞(APC) 的可溶性LAG-3 蛋白，从而导致CD8 T细胞激活。
IMP321在临床使用上需要和其它免疫药物联用，例如“K药”。该管线目前已经在多种肿瘤适应症中开展临床，其中最快的是TACTI-002/003/004研究，评估eftilagmod与“K药”联合治疗先前未经治疗的不可切除或转移性NSCLC、复发性PD-X难治性NSCLC或复发性或转移性HNSCC患者。

在NSCLC患者的一线治疗中，中位缓解持续时间 (DOR) 为21.6 个月，中位PFS为 6.6 个月。ORR 随着 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 的增加而增加。据TACTI-002试验的结果，FDA授予Eftilagmod快速通道资格。
(更多靶点相关信息请查看胖猫自制文章《LAG-3靶点：免疫检查点药物的下一波风口？》）
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