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但是，从原理来说，蛋白降解的胞内靶点只是常规操作，能搞定胞外靶点才是真正的技术“集大成”者！无论是通过泛素化还是通过自噬，蛋白降解的最终结作用单元均位于细胞内，因此细胞内蛋白很容易被降解，而胞外蛋白和大多数膜相关蛋白则不容易被降解掉。此外，由于缺乏功能性位点或者缺少结构学方面的基础研究，许多膜蛋白本身就是“不可成药的”，靶向的难度更大。胞外蛋白虽不容易被降解，但是他们在一系列生理和病理过程中都具有重要作用，包括癌症、衰老相关疾病。因此，可以毫不含糊的说，谁能把胞外靶点降解明白，谁就是蛋白降解领域的老大。既然胞外蛋白不好靶向，因此需要特殊的技术平台，才能搞定这些“顽固分子”。正所谓，有了金刚钻，才揽瓷器活！今天这篇，盘一盘可以靶向胞外靶点的降解技术，看看哪些公司、哪些技术平台在锲而不舍的啃这块硬骨头！这些公司和平台，肯定是未来的后期之秀，市场的“香饽饽”！今天的你好好学习，明天的你，高攀不起！Lycia Therapeutic的溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 平台是针对细胞外和膜蛋白降解的优秀技术平台。该平台包括与靶蛋白结合的抗体部分和用甘露糖-6-磷酸（M6P）修饰的短肽组成。抗体识别部分负责特异性的识别靶蛋白，而M6P和细胞膜上的受体结合，发生吞噬并形成转运囊泡，最终被带到细胞内的溶酶体降解。![]()
图注：A，LYTAC原理示意图；B，M6P多肽的合成示意图；C，荧光NA-647通过LYTAC技术内化到溶酶体示意图。
基于此技术平台，Lycia Therapeutic已经和礼来达成深度合作开发协议。目前公司还未披露具体靶点的管线，但是该平台在自免、CNS以及抗肿瘤领域的应用前景非常广阔。另一种可以靶向胞外蛋白靶点的平台是基于纳米抗体的GlueTAC。该平台使用靶向的纳米抗体与细胞穿透肽(CPP) 和溶酶体LSS多肽组成。纳米抗体负责和靶蛋白结合，CPP诱导纳米抗体-靶蛋白复合物内吞，LSS诱导溶酶体对纳米抗体-靶蛋白复合物的降解。该技术的详细情况非常有意思，请参考我们之前文章：《新型蛋白降解技术——GlueTAC》本技术是国内的研究团队开发。略有遗憾的是，目前本猫没有找到跟该技术商业化相关的信息，欢迎大家在留言区补充。![]()
图注：GlueTAC示意图
该平台称为双特异性抗体PROTAC(AbTAC)， 因为其本质上是一种IgG类型的双特异性抗体。该抗体的一条臂靶向细胞表面蛋白，另一只臂靶向跨膜E3连接酶RNF43。![]()
另外一个和AbTAC类似的平台是靶向细胞因子受体技术平台，称为细胞因子受体靶向嵌合体(KineTAC)。他们都是基于IgG抗体的结构，因此把这两个平台写在了一起。KineTAC本质上也是重组的双特异性抗体，其结构和信达的PD-1/IL-2蛋白相似，是基于抗体的非对称结构。KineTAC的一条臂靶向靶蛋白，另一条臂是一个细胞因子，可以和细胞表面的细胞因子受体而非膜结合E3连接酶结合。最终，靶蛋白通过细胞因子受体介导的内化作用被内吞，进入细胞内的溶酶体而被降解。![]()
在这里领域，典型的代表公司是成立于2023年的EpiBiologics。该公司拥有AbTAC、KineTAC以及类似的TrainTAC平台（见下图），公司成立初就募集了5000万美元。
基于这三大技术平台，该公司在肿瘤和自免领域布局了多条管线，但目前均处于临床前阶段，且未披露具体靶点。到底这家公司能不能笑到最后，我们拭目以待！![]()
