![]()
GLP-1药物是这两年大红大紫的降糖和减重药物，其本质是GLP-1多肽，这是一种促胰岛素激素，和GLP-1R结合发挥作用。
天然的GLP-1半衰期（∼2-3 min）很短，通过多种化学修饰后增加了GLP-1分子稳定性、提高血浆浓度和延迟肾脏清除，从而催生了GLP-1药物。已有多种GLP-1类似物获批，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽缓释剂、阿比鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽等等。
虽然这些药物治疗T2D和减重作用显著，但效果不一，还存在进一步增加药效的空间。因此，研究人员提出通过叠加额外通路，进一步增强GLP-1药物的减重效果。此类设计的药物大多集中在GLP-1R、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）三个通路中。![]()
GLP-1R主要用于减少食物摄入和改善血糖控制；GCGR刺激能量消耗增加；GIPR可能作为代谢助推器，增强GLP-1的饱腹感，提高胰岛素敏感性，缓冲胰高血糖素的高血糖易感性，以允许更积极的GCGR激动。WISHING YOU A MERRY CHRISTMAS
Bamadutide（SAR425899）是赛诺菲的GLP-1R/GCGR双重激动剂。在一项肥胖T2D患者的2期研究中，SAR425899治疗26周后优于利拉鲁肽。这是第一个证明GLP-1R/GCGR共激动剂人体试验，然而，由于受试者胃肠道不良事件的发生率高，SAR425899在II期临床试验中被终止。信达的Mazdutide（IBI362）是一种单链合成的GLP-1R/GCGR双激动剂，并用脂肪酰基侧链修饰以延长半衰期。II期研究表明，9 mg Mazdutide在48周内平均体重减轻了18.6%。目前有四项III期研究正在开展，超重或肥胖患者的GLORY-1和GLORY-2及2型糖尿病DREAM-1和DREAM-2。![]()
Cotadutide（MEDI0382）是一种基于人OXM的合成肽，采用棕榈酸侧链和白蛋白结合，从而延长半衰期（皮下给药，每天一次）。该肽对GLP-1R更有效，和GCGR比约为∼5：1。用于超重和2型糖尿病患者的Ib期临床试验和为期41天的IIa期试验，证明其在降低空腹血糖（1.7 mmol/L）、混合餐后餐后血糖波动/控制体重和肝脏脂肪的效果。
然而，患者的不良反应是利拉鲁肽的5~20倍。
![]()
NN9277/NN6177由诺和诺德开发，用于治疗肥胖和T2D。在临床，NN9277治疗12周后体重减轻了∼12.6%。然而，由于不良反应（心率加快和葡萄糖耐量受损）临床开发最终停止。Pemvidutide(ALT-801，SP-1373)，是一种GLP-1R 和GCGR激动剂。在1期中，Pemvidutide（1.8 mg）治疗12周后，体重减轻了∼10.3%。Pemvidutide目前正在一项为期48周的2期多剂量递增研究中评估肥胖症的治疗。![]()
Efinopegdutide（HM-12525A/MK-6024/JNJ-64565111）是一种合成的OXM肽，与人IgG4的Fc偶联。其和GLP-1R：GCGR的相对效力约为2：1。每周一次的5.0 mg、7.4 mg和10 mg治疗，后体重减轻显著，分别减轻了 4.6%、5.9% 和 7.2%。然而，患者因治疗的不良反应而停药的比率高于利拉鲁肽。总之，大量研究在关注GLP-1R/GCGR双激动药物。其中很多对减轻体重、改善血糖及维持或恢复代谢稳态显示出令人印象深刻的作用。WISHING YOU A MERRY CHRISTMAS
GIPR与GLP-1的共激活。首先，可以通过对胰腺的促胰岛素和胰高血糖素作用进一步改善葡萄糖代谢，甚至可能恢复T2D受损的GIPR敏感性特征。其次，GLP-1和GIP的协同作用优于GLP-1，可以进一步减少食物摄入量，因此产生更大体重减轻。NN0090-2746（NN9709/MAR709/RG7697/RO6811135）是第一个GLP-1R/GIPR双激动剂。1 期临床试验T2D受试者的体重和HbA 1c水平显着降低。然而在2b期试验T2D受试者中，在治疗12周后体重和血糖控制对利拉鲁肽的优势不明显，目前临床开发被停止。Tirzepatide是第二个GLP-1R/GIPR药物，半衰期约为117小时。Tirzepatide和MAR709的关键区别是MAR709在GLP-1R和GIPR上活性相等，而Tirzepatide以5：1的比例偏向GIPR而非GLP-1R。Tirzepatide于2022年5月被FDA批准用于治疗T2D，随后于2023年 11月批准用于治疗肥胖症。该药物是礼来得以和诺和诺德在减重领域平分秋色的重磅底气！![]()
Tirzepatide的成功引起了研究人员极大关注，主要考虑GLP-1R/GIPR 共激动剂在选择性GLP-1R和GIPR的活性的机制上，甚至是否实现在单分子层面的比例可调。在这方面，为了和礼来竞争，诺和诺德发明了Semaglutide与新型GIPR激动剂（NNC0480-0389）的皮下注射复方制剂，这种药物组合目前正在健康受试者中进行研究，预计将在不久将进入2 期试验。综上，GLP-1R/GIPR双激动的协调益处确切机制尚未完全解开，但已经这名这对组合可以做出重磅炸弹！WISHING YOU A MERRY CHRISTMAS
GLP-1R/GCGR和GLP-1R/GIPR的成功，自然而然使研究者关注靶向所有三种受体的药物设计。![]()
这种设计在化学上的挑战是同时满足三种相关但不同的受体的激动，而天然激素GLP-1、GIP和胰高血糖素在相互作用中具有高度特异性。目前，有三种三联激动剂LY3437943、HM15211和 SAR441255凭借协同作用的显着疗效和安全性，处于临床阶段。第一款进入临床的MAR423（NN9423）由于其每天给药，已被放弃。Retatrutide(LY-3437943)是一种39个氨基酸的肽，在第2、20和 13位有3个非编码氨基酸残基替代，以实现三重激动，同时可以防止DPP-4介导的降解，增强GIP和胰高血糖素受体的活性。它对GIPR具有较高的效力，但对GCGR和GLP-1R的效力较低。单剂量的Retatrutide以6 mg剂量引起-3.52 kg的体重减轻，持续长达6周。每周给药4次后，和Tirzepatide的减重相当。SAR441255是基于exendin-4序列的三重激动剂，在I期单剂量临床试验中，健康受试者的血糖控制得到改善。此外，SAR441255在糖尿病肥胖猴的体重和血糖控制方面表现出广泛的改善。![]()
HM15211是一种基于胰高血糖素序列并与人糖基酸可结晶片段偶联的长效三重抑制多肽。![]()
在 1 期研究中观察到了显著的超重受试者的降重和血糖效果（NCT04521738）。WISHING YOU A MERRY CHRISTMAS
需要考虑的一个重要方面是停药后反弹。停用Semaglutide或 Tirzepatide会显着反弹。因此，新型减肥药物尽管具有前所未有的效果，但需要在停药反弹方面显示优势。另一个问题是药物引起的体重减轻并不完全由于脂肪的减少，这可能伴随着大量的肌肉流失。这种瘦体重的损失是否对个人构成重大的健康问题，这可能是一个相当大的问题。最后是供应和经济问题。目前，上市药物的供应问题仍然存在，而且大多数保险不包括抗肥胖药物的费用，个人每月必须承担高额费用。这也是急需攻克的难题。![]()
