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前言：免疫反应是机体正常的机制，但是免疫反应必须是受控的进行，不能因为失控而过强反应，过强免疫反应会导致自身免疫疾病和免疫过度相关炎症疾病。接下来，胖猫带大家聊一聊T细胞的反应是如何进行控制和压制的。这主要涉及“六路大军”的围追堵截，不知道您是否了解？在胸腺中发育时，自身反应T细胞不可能被彻底清除，经筛选后还有约25%-40%的T细胞会对某个自身抗原表位有反应性。这些危险分子如果不加以合理控制，一旦被激活，会引起严重的自身免疫反应。![]()
而Ignorance就成了压制外周自身反应T细胞的一种手段。从英文单词的直译来看，就是T细胞成为睁眼瞎“无视”自身抗原的存在。这后面有两层意思，一层是自身抗原和识别自身的T细胞是存在的，另一层是，自身反应的T细胞“无视”抗原的存在，所以不会发生自身免疫反应。关于Ignorance的机制目前还无定论，可能原因包括：T细胞对自身pMHC敏感性减弱、自身抗原的浓度低、自身抗原和MHC亲和力低等。如果Ignorance失败，自身反应T细胞被激活，这会导致多种自免疾病，如，I型糖尿病和系统性红斑狼疮（SLE）等。这也是自免疾病发病的机制之一。T细胞的静息是一种可逆的惰性状态，在这个状态中T细胞不增殖，细胞大小、细胞质体积有限、细胞代谢、转录和翻译活性速率低。但同时保留了快速进入细胞周期的潜力。静息状态换一个时髦的词汇就是“冻龄”T细胞！这个事情看，中文的翻译也很有意思，静息拆开读就是：静静地休息！外周T细胞的大部分生命周期都在静息，保持不分裂状态，这增加了它们的存活率和持久性，同时避免了自身免疫反应。休养生息、枕戈待旦，随时听从召唤！![]()
静息是T细胞的动态周期，包括进入、维持和退出，这个流程T细胞必须精确控制，以免发生不必要的“麻烦”，这就需要关键的细胞周期调节因子和转录因子的参与。一旦T细胞被激活，则快速退出静息，并通过葡萄糖和氨基酸转运蛋白从周围吸收能量和营养物质，增加氨基酸、脂质和胆固醇的生物合成，以便增加蛋白质和膜合成。进而进行克隆增殖和功能分化，产生免疫反应。众所周知，T细胞激活需要2个信号，第一个是TCR与抗原-MHC的结合，第二个是共刺激分子。若只有第一个，没有共刺激信号或负的共刺激的情况下（如，PD-1、CTLA-4等），T细胞进入无能状态。T细胞的无能本质上是T细胞在遇到抗原后对TCR信号无反应或反应降低，这时T细胞不会凋亡或死亡，而长期处于无能状态。这可防止自身免疫反应，但同时T细胞反应迟钝也与癌症或慢性感染开了后门。T细胞无能可分克隆性无能和适应性耐受。
克隆性无能是T细胞不增殖但仍产生有限的效应细胞因子的状态。它的功能可在无持续抗原暴露的情况下维持，且能被IL-2逆转。而适应性耐受在长时间抗原刺激下维持无能，细胞无法增殖和分泌细胞因子。
需要注意，这与静息和Ignorance不同。静息不涉及任何激活信号，而是T细胞单纯处于静止的“休养生息”的状态。而Ignorance是指T细胞遇到自身抗原后无法识别。![]()
同时需和下文的耗竭区分，尽管TCR信号是耗竭和无能的主要诱因，但诱导这两种细胞状态的信号不同。无能是TCR信号缺乏共刺激，而耗竭是TCR信号被持续激活。耗竭是T细胞在持续抗原暴露的情况下，功能减弱的状态。这可以防止对抗感染和抗肿瘤免疫的过度组织损伤和免疫病理学反应。说白了就是T细胞持续发力工作，天天加班，有点疲惫了，因此表现不如以前了。所以在另一方面，病毒或肿瘤也可以利用耗竭机制来逃避免疫反应。介导耗竭的机制尚不完全清楚。持续抗原暴露引起的长期TCR激活是耗竭的关键。免疫检查点在驱动耗竭中也起着核心作用，PD-1、CTLA-4、LAG-3和TIM3等在耗竭T细胞上高表达。细胞因子环境也是驱动T细胞耗竭的重要因素，如，慢性感染期间产生的 IL-10会促进耗竭。![]()
和人的生老病死一样，T细胞的衰老也会随时间推移衰老，这时各种分子和细胞损伤在细胞内积累，从而导致生理功能下降。免疫系统还会随人的年龄增长而老化，称为免疫衰老，这会导致免疫反应迟钝也是老年人对感染和疾病易感性增加的主要原因之一。![]()
T细胞在其寿命接近尾声时进入衰老，这时候T细胞在保持活力和代谢活跃的同时，细胞周期停滞。衰老T细胞在TCR刺激下不增殖、只产生炎性细胞因子。许多机制已被证明会触发T细胞衰老。其中复制性衰老是多轮复制的结果，导致端粒长度缩短和随后的衰老以防T细胞癌变。细胞的外部刺激等因素也会诱导T细胞过早衰老。衰老T细胞与慢性感染、自免疾病和癌症有关。有证据表明，肿瘤通过使用T细胞衰老来逃避免疫。也有研究表明，衰老T细胞参与各种炎症性疾病、心血管疾病（如动脉粥样硬化、急性冠脉综合征和原发性高血压）的发病机制。死亡是维持T细胞稳态的关键机制，可以在病原体被清除后终止适应性免疫或在发育过程中通过负选择改变T细胞库等过程。和其它细胞的死亡类似，T细胞死亡的机制很多，包括外源性和内源性细胞凋亡、坏死性凋亡和铁死亡等。![]()
细胞凋亡通过几种半胱天冬酶的连续激活来执行的，它裂解细胞成分并不可逆地导致细胞死亡。内源性细胞凋亡涉及线粒体外膜上形成孔，允许细胞色素C释放到胞质溶胶中。这会诱导凋亡小体的组装并启动Caspase 激活的级联反应。外源性细胞凋亡是由配体识别激活死亡受体（DR）引发的。当相应的配体与 DR 结合时，接头蛋白和半胱天冬酶被募集到DR的胞质尾部，形成死亡诱导信号复合物（DISC）。坏死性凋亡是一种在半胱天冬酶抑制条件下发生的调节性坏死，依赖于受体相互作用蛋白激酶（RIPK）的活性。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化诱导的程序性细胞死亡，可对细胞膜（包括质膜）造成不可逆的损伤。![]()
