天使还是魔鬼？
B细胞：致病机制
B细胞耗竭的靶点
在骨髓中发育的B细胞，最开始先表达CD19（pro-B细胞），然后增加表达CD20（pre-B细胞）。完成轻链重组进入到未成熟阶段，然后是过渡期和成熟的幼稚B细胞期。
理论上，这种抗原暴漏前的B细胞易被靶向CD20和CD19的药物耗竭。这也是为什么靶向CD19和CD20是最早的、以及最常见的B细胞耗竭采取的措施。从逻辑上将，这也是从源头上去掉B细胞（“治本”）
另外，移行的B细胞和幼稚B细胞特别依赖BAFF生存，因此靶向BAFF的药物也会对消耗B细胞有效。
随后，B细胞通过体液循环进入外周，在脾脏或淋巴结中被抗原和T细胞激活的幼稚滤泡B细胞形成生发中心，在这里进行抗体类别转换和体细胞超突变，随后分化成浆细胞。
一旦B细胞开始分化为浆细胞，它们首先下调CD20，然后下调CD19。因此，大多数成熟的浆细胞并不直接受到抗CD20治疗的影响。如果pre-B细胞被有效耗尽，短寿命的浆细胞群体也会受到间接影响。
pre-B细胞、生发中心细胞和浆细胞也表达高水平的CD38。因此，靶向CD38的药物（达雷妥尤单抗）可以耗尽这些群体的B细胞。
浆细胞在生成后随后进入骨髓长期生存。骨髓生态位中支持长寿浆细胞存活的因子包括BAFF相关细胞因子APRIL，它与BCMA结合并支持记忆和 浆细胞存活。在此阶段，可以通过靶向APRIL-BCMA来消耗B细胞。
长寿命浆细胞还会上调自噬途径和未折叠的蛋白质反应，使它们容易受到蛋白酶体抑制剂等非靶向药物的影响。同时，单独的蛋白酶体抑制不能有效地抑制pre-B细。
SLAMF7是最近被广泛关注的一种在浆细胞分化时上调的分子，已成为多发性骨髓瘤的药物靶点，有望成为B细胞消耗的药物。
除了上述经典靶点外，胖猫还对B细胞可能的靶点进行了手动梳理，分享给大家，可能在选题立项中起到一定作用。
使用B细胞耗竭疗法的疾病
目前已经有多种自身免疫相关疾病获批使用B细胞耗竭药物。以及很多相关药物和疗法正在处于临床实验中，这包括了CAR-T、TCE等“时髦”的疗法。
开发B细胞耗竭疗法的考量
开发针对自身免疫性疾病的B细胞非常错综复杂，存在一定的挑战：（1）靶点特异性：由于B细胞群的多样性及不同的免疫作用，在保持正常 B 细胞功能的同时实现对致病性B细胞的选择性构成了重大挑战。
（2）自免疾病的异质性：自免疾病目前机制还不是非常清晰，“千人千面”的特殊性，因此广泛的自免疾病治疗需要精准的设计，这也使得通用的B细胞耗竭治疗复杂化。
（3）安全性和副作用：需要在有效消耗B细胞和保持整体免疫功能之间取得平衡是具有挑战性的。管理潜在的副作用，例如输液反应、感染和长期影响，都需要考量。
（4） 最佳剂量和治疗持续时间：确定的给药方案和治疗持续时间的设计也需要精心考虑，需要仔细考虑持续的疾病控制和与长期B细胞耗竭相关的潜在风险 。
（5） 耐药和复发：老生常谈了，啥机制的药物都要考虑这些。
（6） 成本和可及性：目前疗法的成本对自免患者来说，负担略微高。如果引入细胞治疗的手段，那负担就会激增，这也是需要考量的点。
（7） 儿科人群考虑因素：将相关疗法拓展到儿科患者需要对安全性、有效性和长期影响进行具体研究和考虑。
