TCE爆火后,双抗的下一波会在哪里?

文摘   2025-01-09 19:34   新加坡  

引言:双特异性T细胞接合器(TCE)可以把T细胞和肿瘤细胞拉到一起形成免疫突触,从而肿瘤细胞的杀伤。
由于概念的新颖,以及临床效果的优异,TCE一时“洛阳纸贵”,成了大药企BD交易中的心头爱。
(关于TCE,胖猫写了不少文章,许多基础知识可以参考《TCE,又是TCE!TCE药物大合集!》)

但是,TCE目前的效果未必是最好的,还存在非常大的提升和改进空间。说不定,在改良后,又会取得突飞猛进的临床效果!BD的浪花将会来得更高、更猛!
所以,TCE的下一波在哪里?这一篇,咱们就谈一谈,TCE未来的更多可能性!

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联合PD-1 携手创辉煌

其实道理很简单,TCE负责把T细胞重定向到肿瘤,而后的杀伤就看T细胞自身的能力了!TCE相当于是拉郎配,强行把双方拉到一起,至于最后能不能成,TCE就无法控制了!

老生常谈的知识点是,在肿瘤微环境中,T细胞上PD-1、CTLA-4 等免疫检查点上调,从而导致T细胞免疫抑制,如果T细胞被抑制,即使被TCE拉倒肿瘤细胞身边,也无法有效杀伤肿瘤细胞 

所以,TCE和免疫检查点抑制联用,在机理上就非常通畅了。基于此,很多临床研究在开展,详细见下表:

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增加共刺激信号 新药新气象

增加共刺激信号,对T细胞的激活提供支持。除信号1(抗原-TCR/CD3 相互作用)外,T 细胞完全激活还需要通过许多其他途径(信号 2)进行共刺激,包括 CD28 和肿瘤坏死因子受体家族成员(如 4-1BB、OX40、ICOS)。
因此,激活这些共刺激途径是增加TCE拉到肿瘤身边T细胞活性的一种很有吸引力的方法。在药物设计上,可以在TCE上融合共刺激信号的配体蛋白来实现这种加强概念!

其实第一部分和第二部分讲的都是解决T细胞封印的逻辑。(关于T细胞如何被抑制,请阅读《压制T细胞功能的“六指山”》)

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溶瘤病毒+TCE

溶瘤病毒(OVs)可以诱导肿瘤细胞溶解,促进局部T细胞反应,因此可与TCE协同作用。

OV可设计成对特定组织具有趋向性,且仅在肿瘤细胞中复制,并可以通过瘤内注射有效递送 。
基于此,可以设计基因改造的溶瘤病毒,选择性的表达TCE,这样就能特异的把TCE递送到瘤内区域,增强TCE抗癌作用,同时减少脱靶毒性。实际上,一石二鸟,既解决了TCE的生产又解决了TCE的毒性问题!

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和酪氨酸激酶抑制剂一起搞

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和TCE是两类分别对血液系统恶性肿瘤具有活性的药物。(《BTK抑制剂学习》)

由于两者的机制不同,因此可能具有一些协同作用。如,有证据表明,伊布替尼可降低慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者T细胞上PD-1和CTLA-4的表达。这使得伊布替尼治疗后的患者T细胞活力和细胞毒性得到改善。

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联合化疗、ADC、CAR-T

和常规疗法进行联用,是创新药在上市后,通过临床设计进一步挖掘药物潜力的通用逻辑!

化疗通过杀灭肿瘤细胞,提供肿瘤相关抗原,而增强T细胞对肿瘤细胞的识别,同时化疗还可以减少Tregs对T细胞的抑制作用。

ADC是一种靶向的化药,也是值得考虑在临床尝试联合用药的药物!

当然,如果有非常充分的证据,在临床上和CAR-T联合使用也不是不可以。TCE+CAR-T也可以单独形成一种药物形式,而且还真有公司(Arcellx)在按照这个逻辑建立了平台,更重要的是还取得了非常好的临床效果,欢迎查看胖猫之前写的研究文章:《CAR-T混搭TCE,都是科技和狠活!

胖猫的生命科学札记
洞察生物医药前沿技术聚焦全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法重点分享生物医药BD、项目管理等实战经验
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