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前言：生物药在临床中发挥着越来越重要的作用，给临床各种疾病的治疗带来了新的方案。
不过与小分子创新药类似，生物药创新药的昂贵为临床的应用带了经济上的限制。2018年生物创新药仅占美国处方药的0.4%，但占药物净总支出的46%；2021年占加拿大处方药的2%，但占公共药物支出的29%。
如果从单价来看，生物药的价格高的离谱，如，2021年“K药”在美国每年17.5万美元。2022年，至少有三种生物药的标价超过100万美元/每年。为降低生物药成本，普及临床使用，药监部门制定了生物仿制药（Biosimilar）的审评路径。批准与“原研”（或参比）生物药在CMC上一致或相似，在临床效果上无差异的生物仿制药上市。截至2024年5月底，FDA批准53种、EMA批准101个、英国药品和保健品监管局（MHRA）批准了93个，加拿大卫生部批准了58，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准了55个。![]()
生物仿制药政策节省了大量的公卫开支。2014-2020年间，欧盟生物仿制药推出四年后的采用率平均为35-38%。2020年，生物仿制药为欧盟医保省了~57亿欧元（64亿美元）。同年，英国的生物仿制药采用率达86-90%，每年为国家医疗服务体系节省~8亿美元。相比下，2020年澳大利亚和加拿大的生物仿制药采用率分别为24%和2019年23%。在美国，2020年生物仿制药的采用率为 20%，相对于原研生物制剂的标价（估计为79亿美元）平均节省了 30%。生物仿制药的审批主要包括四个方面：生物仿制药比较研究、适应症外推、排他权及药房替代。比较研究从体外分析、非临床比较和临床比较三个维度开展。
首先，生物仿制药的理化特征必须与原研一致，要具有相同的氨基酸序列，蛋白结构（二、三级和四级结构）必须有可比性。如果高级结构有变化，得考虑是否及如何影响生物仿制药的功能和稳定性。其次，进行非临床比较研究，通常是体外药效和毒理学研究。某些情况下会进行动物体内研究。在此步中，不同监管的要求不同，主要体现在对动物研究的要求上。如，与体内毒理学研究相比，EMA优先考虑体外非临床评估，这与欧盟关于保护用于科学目的动物法令相关。对应的，FDA指南规定了动物毒性、药效学和药代动力学研究有价值的情况并普遍地建议申办者开展相关研究。第三，进行比较临床研究，包括药代动力学、药效学及（如必要）比较临床疗效试验。需要开展服用原研生物要的患者转向生物仿制药的研究，以确定安全性的影响。是否开展比较临床疗效试验，需要判断是否“有合理的科学依据支持”，如有则可能没必要进行比较疗效或安全性试验，但当“对 [参考产品] 的生物学功能与临床效果缺乏了解，或者由于分析限制而无法充分表征关键质量属性时”，则可能需要进行比较疗效或安全性试验。在循序渐进的生物仿制药开发过程中，药企会定期与监管机构会面、提交阶段研究数据。监管会讨论申办方的研究计划，并审查所有数据，作为批准决定的一部分。许多原研生物药在其排他期接近时已经被批准多种适应症，当生物仿制药准备上市时，监管没必要让请人针对每个适应症进行研究。相反，生物仿制药可通过外推原则，根据与原研的相似性，批准这些附加适应症。很多因素会影响外推的决策，包括疾病状态和药理学特性的可比等。在做出适应症外推决定时，药监需确定申请人提供的数据足以支持药物对多种适应症是安全的，而非仅对做了研究的适应症。![]()
相关的科学理由包括生物仿制药作用机制、药代动力学、药效学、安全性、有效性和免疫原性的证据。申请人不需要再次证明生物相似性，如有证据支持其他适应症的特定方面，通常不需完成进一步研究。一般为了鼓励原研，药物监管机构会为原研生物药提供排他性（独立于专利），从而在一段时间内阻止生物仿制药的批准和销售。这包括：数据独占和市场独占期。在数据独占期内，仿制药不能依赖原研的数据或药监对原研的批准。因此，在数据排他期前，生物仿制药不能根据简化的审批途径提交申请。市场独占此期间，禁止生物仿制药上市，但不禁止它们依赖原研数据向监管提交生物仿制药批准申请审查。数据和市场独占期通常是并行的，市场独占期通常延长过去的数据独占期。![]()
不同国家的排他性期限不同。澳大利亚的数据排他期为5年，不提供市场独占期。加拿大的数据独占期为6年，市场独占期为8年，但如果原研在市场独占期前5年进行了儿科试验，则可获得额外6个月市场独占权。欧盟的数据独占是8年，市场独占10年。FDA的的市场独占期最长为12 年，在该排他性期内，FDA还提供4年的数据排他，在此期间FDA不能接受生物仿制药的申请。总体而言，不同的排他期会导致不同地区生物仿制药的批准。如，修美乐生物仿制药Amgevita于2018年在欧盟推出，2021年在加拿大推出，2023年在美国推出。患者使用原研还是仿制药取决于医生的处方书。处方会写下品牌名（如 Humira）或活性成分（如阿达木单抗），如果希望按品牌发药，则可直接在处方上注明（如“按书面规定配药”或“不允许替代”）。据相关规定，允许药师配发生物仿制药来代替参比产品，这种做法称为药房替代。这在增强仿制药市场和利用率方面非常重要。但生物仿制药有所不同，生物仿制药依据其与原研生物药高度相似且无临床意义差异。FDA规定 ，可以替换的药物要授予可互换性称号，该产品需满足（i）与参比产品具有生物类似药；（ii）预期在任何特定患者中提供与参比产品相同的临床效果，及（iii）“在生物制品和参比产品之间交替使用或转换使用的安全性或疗效降低的风险不大于在没有此类交替使用的情况下使用参比产品的风险或切换。![]()
生物仿制药制造商必须提供证据来证明这些要求中的每一项，这可能超出了证明生物相似性所需的数据，并且可以包括评估原研生物制剂和生物仿制药之间来回转换影响的研究（“转换研究”）。EMA的指南指出，“一旦生物仿制药在欧盟获得批准，它就可以互换，这意味着该生物仿制药可以代替其参比产品（反之亦然），或者一种生物仿制药可以被同一参比产品的另一种生物仿制药取代。”虽然EMA指出它无权做出转换或替代决定，但其表明，人们对生物仿制药的信心不断增强，监管机构对生物仿制药替代的支持也越来越大。从上述几个角度看，FDA对生物仿制药的制度要比其它国家严格，这也是美国生物仿制药批准和使用滞后的原因。而其它国家欧盟、英国、加拿大及澳洲国家则持开放和支持的态度!![]()
