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给特定药物共价偶联聚乙二醇（PEG）的技术被称为聚乙二醇化（PEG化），PEG化可以提高母体药物的溶解度，延长半衰期，降低免疫原性，同时将药物的不良特征降至最低。过去几十年，PEG化技术在制药界被广泛使用，包括小分子、适配体、肽和蛋白质等。目前已经批准的使用PEG化技术的药物有三十多种，总计市场销售规模可达数十亿美元。其中最厉害的PEG化产品之一安进的培非格司亭（Neulasta®）的巅峰销售将近50亿美元。Frank Davis提出，最初为了降低蛋白药物的免疫原性问题，于1981年创立了第一家PEG化的公司Enzon。该公司开发了最早的两款PEG化药物Adagen™（1990）和Oncaspar™（1994）。这是两种药物酶，通过使用PEG化来延长活性酶的半衰期。随着这两款药物的成功，PEG化药物数量迅速增加。在短短三十多年里，出现了第一个聚PEG化蛋白（Adagen™，1990）、第一个PEG化脂质体（Doxil®，1995）、第一个PEG化适配体（Macugen™，2004）、第一个PEG化抗体片段（Cimzia™， 2008）、第一个PEG化小分子（Movantik™，2014）、第一个PEG化siRNA治疗剂（Onpattro™，2018年），及两个PEG化LNP-mRNA疫苗。![]()
总体看，大多数使用PEG化技术的药物是蛋白药物，蛋白质类型包括生长因子，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和促红细胞生成素（EPO）；治疗性酶是另一种蛋白质类型，包括腺苷脱氨酶、L-天冬酰胺酶、α-半乳糖苷酶A、苯丙氨酸解氨酶和尿酸酶。另外，PEG化的蛋白药物还有干扰素和凝血因子，及抗体药物。在小分子方面，5种聚乙二醇化药物已被批准，包括多肽、RNA和适配体药物。
还有一类药物是将PEG分子连接到脂质体递送系统，可延长脂质体药物半衰期并防止被吞噬。PEG由环氧乙烷单体多聚而成，沿聚合物主链分布的水分子和醚氧之间有强相互作用，因此有高度亲水性和柔韧性，这是PEG化技术的分子基础。![]()
PEG及其结合的水可形成亲水外壳来覆盖抗原决定簇，因此最初是为了解决蛋白药物的免疫原性而开发。![]()
但随后研究发现，PEG偶联导致药物的分子量增加和随后的肾消除减少。从而延长了药物的半衰期。如，Somavert™（半衰期从20分钟增加到 72小时）、Neulasta®（从3到15-80 小时）和Krystexxa®（从<24小时到2周）。PEG化也可以调节药物结合受体活性。如，PEG化ε促红素-β与其受体的结合较慢，解离速率较快，半衰期延长，因此给药频率降低。在多柔比星脂质体注射液（Doxil®）中，脂质体表面存PEG化可减少被巨噬细胞吞噬，延长半衰期。综上所述，PEG化可增加小分子和肽的分子量和分子大小，在受体结合中发挥作用，减少纳米颗粒的聚集，并保护蛋白质和肽免受蛋白水解酶和中和抗体的影响。从而起到改善药代动力学，药效学的功能。PEG的大小和构象决定了它的分子量和体积，从而影响药物半衰期和排泄途径；PEG化已经发展出了多种PEG分子和偶联策略。从大小和分子量角度：分为线性或支链PEG、PEG与药物的摩尔比（即多、单或 PEG化多聚体）及PEG和药物的大小。![]()
将多条线性、单功能PEG链连接到一个药物上是第一代PEG化技术，这是前文提到的FDA批准的头两种药物的技术：Adagen™和Oncaspar™。另一种多PEG化策略，使用线性、双功能PEG共价交联两个蛋白质分子，如，2023年获批的生物制剂Elfabrio®（聚乙二醇酶 alfa-iwx）。它通过双功能PEG两端的N-羟基琥珀酰亚胺与蛋白质上的赖氨酸胺连接，约有9个PEG连接到一个同二聚体蛋白上。![]()
与基于单功能PEG的偶联物相比，双功能PEG交联蛋白在体外表现出更高的酶反应性和稳定性。多PEG化蛋白在结构上常是异质性的，不同数量的PEG附着在非特异性位点，这是限制该技术临床使用主要因素之一。Pegintron™（聚乙二醇干扰素α-2b，2001年）和Neulasta®（培非格司亭，2002 年）的批准标志着位点特异性单PEG化的开始。该技术原则上可以生产均质的单PEG化产品，这是大规模生产、质量控制和监管批准的首选。![]()
除线性PEG外，第一个基于PEG的支链单聚乙二醇化药物 Pegasys™（聚乙二醇干扰素 α-2a）于2002年获批,这种支链PEG，包括4臂支链PEG。与上述多PEG化或单PEG化不同，将多种药物连接到一个PEG分子上，使得PEG/药物比<1，是另一种类型的PEG化。Omontys™有一个2臂支链PEG，PEG 的每一侧连接有两个肽，而 pegcetacoplan（Syfovre™ 和 Empaveli™）包含一个线性 PEG，其中两个肽与两侧偶联。Movantik™ 是唯一携带大小小于1 kDa的PEG的PEG化药物。该大小范围内的单分散PEG的商业可及性，它会产生具有特定化学结构和相同大小的药物。中等分子量（1-10 kDa）的PEG主要用于多聚乙二醇化。在此范围内大小的线性PEG的半衰期很短。分子量超10 kDa的大PEG分子是临床批准药物中最常用的PEG。鉴于其有较长的半衰期，该类型的PEG有利于单PEG化。![]()
尽管PEG被认为是一种生物惰性材料，但最近研究表明，约20%-70%人群有可以识别聚合物的抗PEG抗体。此外，由于每天接触含有PEG的产品（如化妆品），许多健康人也存在预先存在的抗PEG抗体。![]()
由于对PEG免疫原性的担忧日益增加，人们一直在努力寻找PEG的替代品，一些常见的替代品包括已知的生物相容性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮 （PVP） 和聚（2-恶唑啉），然而，它们作为PEG替代品的使用受到一些限制的限制。一是PEG分子均有多分散性质，与其他聚合物类似，商业PEG通常是跨度范围广泛的多分散同源混合物。PEG分子大小的异质性会传递到PEG化药物，会导致关键特性（包括溶解度、清除率、结合亲和力）的批次间变化，给生产和质量控制带来挑战，从而为监管审批带来新的障碍。应对这一挑战的解决方案是使用单分散PEG，这种PEG仅可用于低分子量 PEG（如 <1 kDa）。PEG与药物的共价偶联是另一个固有的挑战，对其活性和治疗效力具有潜在不利影响。PEG的存在可能会阻碍底物进入药物的活性位点。由于构象和表面静电荷的变化，药物与其靶位点的亲和力也可能降低。除了上述问题外，监管审批流程还存在更多挑战。其中之一是这些化学修饰的药物通常被视为1类新药，需要进行完成的创新药研究，与母体药物和PEG分子的之前研究无关。具有复杂活性成分（例如聚合物化合物）的药物，这些药物难以完全表征、鉴定和量化。![]()
