前言：之前写了T细胞抑制的一篇文章《压制T细胞功能的“六指山”》，对T细胞内部自我抑制的功能进行了介绍。
免疫系统是一个高度维持平衡的集合，决不允许那个免疫细胞“一家独大”，因此进化了许多互相牵制的机制！
T细胞作为重要的免疫细胞，必须要被外部的抑制机制管住。一旦其内部的自纠自查不生效，立马外部介入，对其实施“镇压”！这一篇就是讲的其它细胞压制T细胞的故事！
1、TolDC
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TolDC这个简称源于英文，Tolerance DC。
DC细胞的功能是通过捕获抗原并递呈给T细胞来桥接先天和适应性免疫，但是这个活只能是成熟的DC细胞来干。
未成熟的DC因为缺乏MHC-II的表达而没有刺激T细胞的能力。相反的，在某些情况下，幼稚的DC或者由抑制因子诱导的半成熟DC就构成了TolDC细胞。
TolDC通过各种机制抑制免疫反应。它们促进效应T细胞的anergy，同时清除自身反应T细胞，参与Tregs群体的生成和维持，允许生成产生 IL-10的TH1/TH3调节细胞，并允许分化的TH1细胞转化为TH2细胞。
此外，TolDC还表达各种免疫抑制分子，诱导免疫耐受，如，PD-L、ICOS-L等。FasL与T细胞的Fas相互作用、与TIM3结合的GAL-3的表达等都会导致T细胞抑制。
TolDC还会分泌抑制性细胞因子，TGF-β、IL-10和吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 等，这些因子有利于耐受性环境及Treg的诱导/扩增。
2、Tregs
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Treg是调节性T细胞的应为缩写，从名字看这就是一个镇压T细胞功能的大神！
Treg通常高表达CD25（IL-2Rα）且对IL-2非常依赖，特征转录因子为FOXP3，通常被定义为CD3+CD4+CD25hiFoxp3+CD127lo。
在功能上，Treg下手特别的黑，不只是抑制T细胞，几乎对所有先天和适应性免疫细胞起抑制作用。
Treg细胞的抑制作用可通过释放抑制细胞因子（如，TGF-β、IL-10和 IL-35）实现。这些细胞因子通过抑制自身反应性Teff细胞活化，及产生维持Treg细胞的微环境。
Treg细胞表面还表达共抑制受体，包括 CTLA4、PD-1、LAG-3、和 TIGIT等，这些免疫检查点受体，通过接触来抑制T细胞功能。
另外，Treg细胞还能通过把代谢搅和乱套来抑制免疫反应。包括和T细胞抢夺IL-2、c-AMP和CD39的抑制，CD73产生的腺苷受体2A介导的免疫抑制等。
其它机制还包括，学习杀伤T细胞分泌颗粒酶，来抑制靶细胞。和DC细胞接触抑制，让DC不能活化T细胞。分泌免胞外囊泡 (EV)，通过EV内的miRNA诱导的基因沉默、表面蛋白活性和酶转移来发挥抑制。
3、MDSC
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髓源性抑制细胞（MDSC）是一种异常的免疫抑制细胞群。
正常生理下，骨髓细胞从多能造血干细胞（HSC）分化成巨噬细胞、DC细胞和粒细胞等。
在肿瘤条件下，肿瘤微环境使导致HSC变坏了，走向歧途分成未成熟的异质细胞群MDSC。
MDSC的分子机制不甚清楚，公认双信号模型，一条主导MDSC的增殖，第二条有助于MDSC的激活。
MDSC的增殖主要由肿瘤衍生的生长因子驱动，包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、VEGF和IL-6，同时还涉及几个下游基因的参与，包括S100A9、STAT3、C/EBPβ和IRF8。
值得注意的是，MDSC仅在激活后才有抑制活性。控制MDSC激活的第二个信号主要是肿瘤基质或活化的T细胞产生的促炎细胞因子，包括 IFN-γ、IL-1β、IL-4、IL-13和PGE2。涉及的转录因子包括STAT6、NF-κB和STAT1等。
MDSC可以通过代谢的干预来抑制T细胞，主要通过ARG1和iNOS的高表达及ROS的产生。MDSC还通过上调PD-L1和TGF-β的分泌来诱导免疫抑制。
MDSC还有一个比较变态的地方，他可以通过变身成其它抑制细胞来行使抑制功能。比如Tregs，也可以分化为肿瘤巨噬细胞及成熟的DC和M2巨噬细胞。
4、巨噬细胞
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巨噬细胞是先天免疫细胞，可维持身体平衡并防御病原体。在肿瘤组织中，它们与基质重塑、血管形成、转移和肿瘤进展等过程相关。
根据巨噬细胞的功能可以分为两类，M1巨噬细胞，与促炎作用相关；M2巨噬细胞，有助于抗炎活性和组织修复。肿瘤组织的巨噬细胞（TAM）与M2相似，对修改肿瘤微环境至关重要。
一类TAM源自骨髓中的单核细胞，迁移到肿瘤组织分化为巨噬细胞。另一类来自组织驻留巨噬细胞，在癌症进展过程中，被被促肿瘤生长因子转化为TAM。
TAM在免疫抑制中至关重要，与不良预后和耐药（包括免疫疗法耐药性）相关。它们通过释放各种细胞因子、趋化因子和酶来抑制适应性免疫反应，主要是IL-10和TGF-β。
除细胞因子外，TAM还分泌CCL2等趋化因子将MDSC和Treg等免疫抑制细胞吸引到 TME，从而增强肿瘤免疫抑制。
TAM还可以调节PD-1/PD-L1信号轴，通和T细胞持续的进行抗原递呈驱动T细胞耗竭，
5、NK
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NK细胞是众所周知的先天免疫细胞，让人想不到的是浓眉大眼的NK也会叛变革命。
首先，NK细胞和其它抑制性细胞一样，通过TGF-β和IL-10的分泌，非接触的抑制抗原特异性T细胞。
第二，NK细胞和T细胞之间的竞争限制了T细胞功能。这包括竞争与DCs上的MHC-II结合，竞争细胞因子（包括IFN-γ、IFN-α/β、IL-15、IL-12和IL-2）等。
第三，NK细胞不废话，直接干掉T细胞，这才是NK这个打手细胞的本身。值得注意的是，大多数NK细胞杀伤的是激活的T细胞，而静息T细胞对 NK的杀伤有一定的抵抗力。
6、总结
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正所谓，负负得正！抑制的抑制就是激活！
所以今天写的这么多免疫抑制细胞，对生物医药来说，尤其是细胞药物，都是非常好的靶点。早晚有一天，生物医药领域会对他们火力全开，解决T细胞封印，让T细胞快乐干掉肿瘤细胞！
