甲磺酸萘莫司他抗凝在血液净化治疗的应用进展

文摘   2024-11-30 18:01   贵州  

甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展

摘要


现有抗凝剂可能存在相应的使用禁忌和副作用,以致于无抗凝连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)仍很常见。甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate,NM) 半衰期短,能降低危重患者血液净化时出血风险,在韩国和日本被广泛应用于体外循环回路抗凝。然而,NM抗凝的标准处方、有效剂量、监测方法等尚未形成共识。

原文节选


连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)能够在不影响血流动力学稳定性的情况下,清除溶质、调节体温、控制容量负荷、纠正酸碱失衡等。研究发现CRRT是75%以上危重患者的初始肾脏替代治疗方式。CRRT时,血液接触体外循环回路非生物表面,使体外循环回路凝血成为最常见的并发症。有效抗凝能预防体外循环回路过早凝血,维持回路通畅,平衡凝血和出血风险,减少并发症。目前,最常用的抗凝处方是局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation,RCA)和全身普通肝素抗凝(unfractionated heparin,UFH),都存在相应的使用禁忌证和副作用。尤其对伴有出血高风险重症患者来讲,CRRT抗凝治疗更是一项挑战。甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate,NM)半衰期短,出血风险低,常用作CRRT抗凝。它也存在价格昂贵,容易发生不良反应等局限性,并且国内尚缺少相关临床研究。


本文通过总结NM在CRRT中的作用机制、使用方法、抗凝疗效、局限性等,为后续临床研究提供参考。 


1 作用机制 
NM化学名称6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐,是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂,最初用于治疗胰腺炎。它能抑制凝血酶、凝血因子(IIa、VII、VIIa、Xa、XIIa)、血小板活化、激肽释放肽-激肽系统、补体系统(C1r、C1s)和脂多糖诱导一氧化氮产生。NM没有特效的拮抗剂,但是半衰期短(8min),在体内很快被肝脏中的羧酸酯酶分解,不会在体内蓄积。另外,NM 相对分子质量小(539.58),能被CRRT清除,仅在体外循环回路局部抗凝,降低全身反应。鉴于上述条件,1989年,NM在日本上市,用于CRRT患者抗凝治疗,特别是出血高风险CRRT患者。研究表明日本危重症患者血液净化时,84.3%患者使用NM作为抗凝剂,远高于UFH(11.5%)。不仅如此,NM还用于治疗弥散性血管内凝血,同时具有抗病毒、抗肿瘤、神经保护等作用。 

2 使用方法 
NM需要现配现用,常用5%葡萄糖注射液作为溶剂,如5%葡萄糖注射液1ml:NM20mg(Futhan®,韩国),溶解方法应以药物说明书为准。避免使用生理盐水或含无机盐类的溶液作为溶剂,以防出现沉淀或析出结晶。一般情况下,按照上述方法将NM20mg溶解,再与生理盐水500ml混均,预充体外循环回路。CRRT时,NM经滤器前持续注入体外循环回路,起始量以20mg/h多见。通过监测患者活化凝血时间(activated clotting time,ACT)(80~150s)或活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APPT)(未推荐安全范围),动 态调整NM量,滤器使用寿命22.0~25.5h,出血发生率4.0%~6.6%。有研究认为监测ACT、APTT不能反映NM抗凝效果。NM抗凝属于剂量依赖,但最佳剂量尚未确定,一般维持在10~30mg/h。换言之,NM抗凝的有效剂量或监测方法,尚未达成统一。 
体外试验表明聚乙烯亚胺包覆聚丙烯腈(acrylonitrile and methallyl sulfonate copolymer,AN69ST)膜对NM的吸附力高于聚苯乙烯(polysulfone,PS)膜、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)膜、三醋酸纤维素(cellulosetriacetate,CTA)膜,聚酯(polyester-polymer alloy, PEPA)膜高于聚砜膜。1项回顾性体内研究通过监测滤器出口端NM浓度和ACT值,间接评价不同膜材料对NM的吸附力,结果显示尽管AN69ST组NM给入剂量高于非AN69ST组(NM剂量中位数:29mg/h比12mg/h,P<0.001),但是前者ACT值低于后者(ACT中位数:159s比199s,P<0.001),说明AN69ST膜对NM吸附力更强。体外试验也显示AN69ST组滤器出口端NM浓度低于非AN69ST组。综上所述,不同膜材料对NM吸附力不同,CRRT时,可追加相应的NM首次剂量,建议提高滤器后NM浓度,预防静脉壶凝血。上述体外试验均是小样本研究,所得结论仍需高质量临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)验证。

3 抗凝效果 
3.1 CRRT应用NM抗凝 
3.1.1 NM抗凝比无抗凝剂 
1项回顾性研究报道58例急性肾损伤CRRT患者应用NM抗凝,滤器使用寿命中位数21.8h,未发生大出血事件,但是APTT值比基线明显延长[(73.9±24.3)s 比(46.7± 13.1)s,P<0.01]。1项来自韩国的回顾性研究报道243例伴有出血高风险的CRRT患者事先行无抗凝CRRT,若滤器平均使用寿命小于12h(2支滤器平均寿命),则进行NM抗凝;其中,62例(25.5%)患者接受NM抗凝,滤器使用寿命中位数从10.2h延长到19.8h,仍低于181例(74.5%)无抗凝CRRT患者滤器使用寿命中位数27.5h,但是2组间输血次数、输血量差异无显著性;74.5%伴有出血高风险CRRT患者行无抗凝CRRT,滤器使用寿命(大于12h)仍能接受。上述2项研究均采用NM抗凝,滤器使用寿命中位数分别是21.8h、19.8h,但是前者NM起始量30mg/h高于后者10mg/h,后者研究对象经过筛选,更易发生凝血。综上所述,在无抗凝CRRT时,滤器使用寿命达不到满意的使用时长(小于12h),启用NM抗凝或许是一个理想的备选方案。
1项RCT研究报道在相同的CRRT时间内,与无抗凝剂组相比,NM抗凝能减少滤器使用个数,滤器使用寿命超过12h的滤器个数明显增多,2组在输血事件与死亡率上无显著性差异,且未发现与NM相关的不良事件。Choi JY等研究报道与无抗凝剂组相比,NM组滤器平均使用寿命显著延长[(19.5± 14.9)h比(31.7±24.1)h,P<0.04],滤器失能频率更低(37.7% 比59.6%,P<0.02),2组在输血事件、大出血事件、死亡率方面均无显著性差异。2项RCT研究结论都支持伴有出血高风险CRRT危重患者,采用NM抗凝,在不增加大出血风险的情况下,获得满意的滤器使用寿命。但是,在Choi JY的研究中,NM组出现2例消化道出血,而无抗凝剂组未出现,尽管组间差异无显著性,但是后续研究仍要关注消化道出血是否与NM抗凝存在关联。 

3.1.2 NM抗凝比UFH抗凝 
Hwang SD等回顾分析CRRT时,NM组滤器使用寿命中位数显著高于UFH组 (24.3h比17.5h,P<0.001),且APTT延长,但出血事件未增加。Makino S等通过基线匹配30例NM抗凝患者和15例UFH抗凝患者,结果显示与UFH抗凝相比,NM抗凝能降低出血风险(3.3%比27.0%,OR=0.09,P=0.04),但是滤器使用寿命中位数组间差异无统计学意义(25.5h比30.5h,P =0.16)。因此,与UFH抗凝相比,NM抗凝能减少出血风险,获得等效或 更长的滤器使用寿命。然而,2项研究关于NM滤器使用寿命的结果相反,可能是Hwang SD等未进行基线匹配(NM组APTT值高于UFH组),且Makino S等研究未具体描述滤器膜材料、预充方法。2项研究均为回顾性观察研究,上述结论仍需验证。 

3.1.3 NM抗凝比RCA抗凝 
NM仅在日本、韩国被广泛使用,尚缺少NM与RCA、低分子肝素直接比较的RCT。最近,1项双中心回顾性观察队列研究纳入80例NM抗凝日本患儿,78例RCA抗凝美国患儿,结果显示,与RCA组相比,NM组滤器使用寿命中位数更长(36h比38h,P =0.02),大出血事件组间差异无显著性(7比4,P=0.33),并且NM抗凝费用约是RCA抗凝费用的1/3(154美元/d比527美元/d);但是,2组间存在异质性,如基线值、治疗模式、治疗参数等。目前,在CRRT治疗中,NM抗凝在滤器使用寿命、适用 人群、不良事件、治疗成本等方面是否优于RCA仍需验证。 

3.2 体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)应用NM抗凝 
ECMO已成为循环和/或呼吸衰竭的重要抢救措施。与CRRT相似,ECMO也需要抗凝治疗维持治疗连续性。在ECMO期间,患者采用NM抗凝,体内ACT和APTT值保持低水平,ECMO回路内ACT和APTT值保持高水平,提示NM能实现局部抗凝。医生根据 ACT(140~200s)或APTT(50~90s)调节NM剂量[0.2~0.5mg/(kg•h)],ECMO平均治疗时间为270.7h。UFH是ECMO抗凝中应用最广泛的抗凝剂,因为它价格低廉,鱼精蛋白作为拮抗剂。1 项动物实验表明NM抗凝效果与UFH相似,出血并发症较少。类似地,回顾性研究报道,在ECMO期间,与UFH抗凝相比,NM抗凝有利于延长ECMO时间,减少出血、输血、血栓等不良事件。然而,另有回顾性研究却得到相反结果,在静脉-动脉ECMO期间,NM组出血事件(14例/16.4%)高于UFH组(6例/7.1%),组间差异具有显著性(P=0.04)。这可能与NM在静脉-动脉ECMO中全身效应变大、没有相应的拮抗剂能及时干预有关。目前,尚缺少RCT证明出血高风险ECMO患者采用NM抗凝优于肝素。上述研究仅支持出血高风险ECMO患者采用NM抗凝可能是一种备选方案。至于CRRT联合ECMO应用NM抗凝,其效果尚不清楚。 

3.3 其他治疗模式应用NM抗凝 
NM不仅用于CRRT抗凝,还被用于出血高风险患者的血浆置换(plasma exchange,PE)抗凝治疗。有研究报道7例伴有血小板减少的危重症患者行选择性PE(膜式血浆分离器膜孔径0.03μm),采用NM抗凝,起始量30mg/h,并根据ACT值(推荐150~180s)调整剂量,结果显示选择性PE能清除致病物质,保留凝血因子。目前,尚缺少NM抗凝应用于双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system,DPMAS)、体外二氧化碳清除(extracorporeal carbon dioxide removal,ECCO2R) 的新近文献。


小结 
CRRT患者接受NM抗凝,可能是一个很好的备选方案,特别是无抗凝CRRT导致外循环回路凝血频发,不能获得理想的治疗时长。这类患者可以尝试NM抗凝,但是要密切监测有无副作用,并且兼顾其经济条件。就CRRT期间,NM抗凝基础处方、有效剂 量、监测方法等尚未形成共识;与RCA、UFH等抗凝剂相比, NM抗凝是否具有优先性,尚需高质量临床研究验证。 

图文转载自国血液净化杂志、杜瑞医药微信公众号,转载非商业用途仅作交流学习
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