FINEARTS-HF研究多项预设分析发表，揭示非奈利酮治疗心衰多项获益

近年来，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮在心血管、尤其是心力衰竭（心衰）治疗领域成绩斐然。2024年欧洲心脏病学会年会（ESC2024）期间，FINEARTS-HF研究重磅公布，左室射血分数（LVEF）≥40%心衰治疗成功“破局”，非奈利酮显著降低主要复合终点（心血管死亡和总体心衰事件）风险，为射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）/射血分数保留的心衰（HFpEF）患者带来全新治疗选择^[1]。

近日，FINEARTS-HF研究多项预设分析接连发表，进一步揭示非奈利酮治疗LVEF≥40%心衰的更多获益细节，包括首次显著获益时间、长期治疗终生获益以及在不同LVEF亚组人群中一致受益等^[2-4]。本刊特邀新疆维吾尔自治区人民医院杨毅宁教授对此进行深入解读，以期为临床实践中优化非奈利酮治疗，使患者获益最大化提供参考。

2024年9月26日在线发表于J Am Coll Cardiol的FINEARTS-HF研究预设分析——“Time to Significant Benefit of Finerenone in Patients With Heart Failure”亚组，旨在评估非奈利酮治疗HFmrEF/HFpEF患者，在减少临床事件方面首次具有统计学意义的时间^[2]。FINEARTS-HF主研究结果显示，在中位2.6年随访期间，与安慰剂相比，非奈利酮可使HFmrEF/HFpEF患者主要终点事件发生风险降低16%（RR=0.84；95%CI：0.74~0.95；P=0.007）^[1]。该预设分析则进一步揭示了非奈利酮主要终点获益的时间过程。

在非奈利酮治疗第28天，即观察到主要终点的首次显著获益，心血管死亡和总体心衰事件风险显著下降达38%（RR=0.62；95%CI：0.40~0.97；P=0.037，图1）。在总体心衰事件（包括首次或复发的因心衰住院或急诊就诊）的单独终点上，非奈利酮治疗第27天也已达到首次显著获益（RR=0.58；95%CI：0.35~0.95；P=0.031）^[2]。

非奈利酮治疗的主要终点获益不仅发生时间早，而且在后续随访期间持续存在，在第30天、90天、180天、1年、2年和最后随访时，均观察到主要终点的显著获益（图2）^[2]。

FINEARTS-HF研究的这项预设分析证实，HFmrEF/HFpEF患者起始非奈利酮治疗1个月，即可观察到主要终点的首次显著获益，且该获益一直持续至随访结束。

该预设分析采用基于年龄的Kaplan-Meier曲线来评估非奈利酮治疗带来的无主要终点事件生存期的长期获益。结果显示，对于55岁以上的HFmrEF/HFpEF患者，非奈利酮治疗组无主要终点事件的平均生存期为13.6年（95%CI：11.9~15.2年），安慰剂组为10.5年（95%CI：6.8~11.3年），非奈利酮治疗可使无主要终点事件生存期显著增加3.1年（95%CI：0.8~5.4年，P=0.007，图3A）。对于65岁以上的HFmrEF/HFpEF患者，相较于安慰剂组，非奈利酮治疗组可使无主要终点事件生存期显著增加2.0年（95%CI：0.8~3.3年，P=0.001，图3B）^[3]。

HFmrEF/HFpEF患者在50~80岁期间，越早起始非奈利酮治疗，无事件生存期获益越大（图4）。即使在已经接受SGLT2i治疗的HFmrEF/HFpEF患者中，加用非奈利酮仍能带来显著的终生获益。以65岁患者为例，SGLT2i基础上加用非奈利酮可使无主要终点事件生存期增加3.1年（95%CI：0.1~6.0年，P=0.04）^[3]。

FINEARTS-HF研究预设二次分析证实，HFmrEF/HFpEF患者长期应用非奈利酮治疗可带来终生获益，无主要终点事件生存期增加达3年。

从基线特征来看，LVEF较高者年龄更大、女性占比更高、合并冠心病更少、合并高血压和慢性肾脏病更多。非奈利酮降低主要终点事件风险的获益在各LVEF亚组中一致：LVEF 40%~49%亚组RR=0.84（95%CI：0.68~1.03），LVEF 50%~59%亚组RR=0.80（95%CI：0.66~0.97），LVEF≥60%亚组RR=0.94（95%CI：0.70~1.25），P_交互作用=0.70（图5）。即使将LVEF作为连续变量进行分析，非奈利酮在各LVEF亚组中的一致获益也没有改变（P_交互作用=0.28，图6）。在降低总体心衰事件风险方面，各LVEF亚组的非奈利酮获益也一致（连续P_交互作用=0.26）^[4]。

图6. 基于LVEF连续分析的非奈利酮治疗效应（主要终点）

该亚组分析证实，无论基线LVEF水平如何，HFmrEF/HFpEF患者均可从非奈利酮治疗中一致获益。

长久以来，HFmrEF/HFpEF患者存在巨大未满足的治疗需求，尚未形成很好的标准治疗方案，尤其是缺乏可改善结局的确证药物。非奈利酮作为一种新型口服非甾体类MRA，能够阻断因醛固酮升高而导致的盐皮质激素受体（MR）过度激活，抑制心室重构，有效保护靶器官，具有心肾双重获益。FINEARTS-HF研究是首项探索非甾体类MRA用于HFmrEF/HFpEF患者疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，具有里程碑意义。其结果证实，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低HFmrEF/HFpEF患者主要终点事件发生风险16%，降低总体心衰事件发生风险达18%^[1]。基于FINEARTS-HF研究的突破性成果，非奈利酮有望成为HFmrEF/HFpEF新的标准治疗方案。

FINEARTS-HF研究结果自ESC2024首次公布即引起高度关注，近日接连发表多项预设分析结果令人惊喜不断，进一步补充了非奈利酮治疗HFmrEF/HFpEF的获益细节，也为临床实践中优化治疗带来重要启发。

关于起始时机，何时启用非奈利酮获益更佳？FINEARTS-HF预设分析显示，HFmrEF/HFpEF患者在起始应用非奈利酮后1个月，即可观察到主要终点事件的首次显著获益。这提示，在目前治疗方案（包括SGLT2i）基础上尽早应用非奈利酮，可改变这类心衰人群面临的早期风险。从机制上讲，非奈利酮可能诱导早期尿钠排泄，减少活性氧产生，改善内皮功能障碍，调节炎症过程，并降低血压，这些机制可能共同解释其早期临床益处^[2]。心衰事件加重的早期负担可能对钠和水的变化最为敏感，即使非奈利酮在初始剂量下也可对钠和水的变化产生有利影响^[5]。

当考虑起始一种新的治疗方法时，临床医生和患者通常都会关注其长期甚至终生影响。然而，临床研究仅能提供有限时间内的随访结果，因此FINEARTS-HF研究者采用一种基于年龄的新型分析方法将现有研究结果进行外推，以评估非奈利酮治疗的长期获益。结果令人满意，在广泛年龄跨度的HFmrEF/HFpEF患者中，均观察到非奈利酮治疗的长期获益，包括那些已经使用了SGLT2i的患者。非奈利酮治疗可增加患者无主要终点事件生存期最长达3.1年，依起始治疗的年龄而不同。鉴于较年轻和中年HFmrEF/HFpEF患者的预期终生治疗暴露时间更长，这些患者的无主要终点事件生存期获益也更大^[3]。该结果支持非奈利酮在改变HFmrEF/HFpEF临床结局的纵向风险中具有重要作用，有助于临床做出合理治疗决策。

另外，FINEARTS-HF研究LVEF亚组分析证实，对于不同LVEF水平的HFmrEF/HFpEF患者，非奈利酮均能带来一致获益。这具有重要临床意义，提示非奈利酮在LVEF≥40%心衰人群中的广泛适用性。

FINEARTS-HF研究多项预设二次/亚组分析结果证实，非奈利酮治疗HFmrEF/HFpEF患者，在起始治疗1个月时即可观察到心血管死亡和总体心衰事件的显著获益，长期治疗将带来终生获益，延长无事件生存期达3年，且非奈利酮治疗带来的心衰获益可广泛覆盖不同LVEF水平的HFmrEF/HFpEF患者，临床适用性广泛。

基于FINEARTS-HF研究及其预设分析结果，HFmrEF/HFpEF患者在目前治疗方案（包括SGLT2i）基础上尽早使用非奈利酮，并坚持长期治疗，可进一步显著改善临床结局。可以预期，非奈利酮将成为心衰患者治疗的新支柱，期待未来更多研究证据的呈现，为探索其临床应用价值及优化治疗方案提供更多支持！