医线心声丨性激素在心血管-肾脏代谢综合征中的作用
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2024-12-03 17:31
北京
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心血管肾脏代谢（CKM）综合征是一个重要的概念，强调了心血管疾病（CVD）、慢性肾脏疾病（CKD）和代谢合并症之间的相互关系[1]。国家健康与营养检查调查（NHANES）的最新结果突显了心血管疾病的患病率和严重程度，涵盖了2017年至2020年3月的数据，令人震惊。他们指出，近50%的20岁及以上成年人，共计约1.279亿人，受到心血管疾病的影响，强调了迫切需要关注这种情况[2]。此外，心血管疾病仍是死亡的主要原因，这尤其令人痛心，因为它占终末期肾病（ESRD）患者所有死亡人数的43.6%。这些统计数据强调了心血管-肾脏代谢综合征等整体方法在解决心血管健康、肾功能和代谢因素之间的复杂相互作用以进行有效医疗干预方面的至关重要性[2]。
观察性研究和临床试验的大量证据表明，代谢综合征与心血管和肾脏疾病经常共存。根据这些发现，美国心脏协会引入心血管-肾脏代谢综合征，这将为这些在发病机制上错综复杂的疾病提供更全面的方法[1]。各种激素、神经和血流动力学相关过程在心血管-肾脏代谢综合征的发病机制中起重要作用[3]。代谢综合征中的高血糖状态会诱导氧化应激并增加活性氧（ROS）的产生，从而通过激活多元醇和己糖胺途径引发器官损伤。由此产生的蛋白激酶C（PKC）激活和晚期糖基化终末产物（AGE）形成通过增加组织硬度以及诱导促炎和促纤维化信号通路对肾脏和心血管系统造成直接损伤[2,4]。此外，在高血糖状态下，局部肾素-血管紧张素系统（RAS）在心血管和肾脏系统中被激活，这会引起血管收缩，导致组织纤维化和功能障碍增加[5]。除ROS产生和RAS激活增加外，内质网（ER）应激加剧和钙代谢紊乱还通过心肌细胞凋亡、动脉粥样硬化和糖尿病肾病（DKD）进展参与心血管和肾脏损伤，仅举几例[2]。由于性激素水平的变化及其与关键生理过程的复杂相互作用，如RAS、氧化应激[6]、炎症[7]、血管疾病[8]和胰岛素抵抗[9]，性别成为影响心血管-肾脏代谢综合征严重程度和发病的关键因素[2]，这些过程在发病机制中起至关重要的作用。例如，虽然与男性相比，心血管疾病在女性中的发生率往往较低，但女性患者的临床预后差，急性心血管事件后的死亡率更高，预后更差[10]。有趣的是，在通过透析治疗肾功能衰竭方面存在显著性别差异，在男性中观察到的频率更高。这与普通人群中慢性肾脏疾病的患病率形成鲜明对比，在普通人群中，女性的患病率更高[11]。目前，慢性肾脏疾病研究的特点是大规模调查显著不足，在定制慢性肾脏疾病治疗时往往忽视了针对性别的考虑，这对实现最佳患者结果构成挑战。导致慢性肾脏疾病性别差异的复杂病理生理机制仍难以捉摸，雌激素、黄体酮和睾酮衍生物在慢性肾脏疾病发病机制中的微妙作用尚未完全阐明，阻碍了它们融入临床评估和治疗决策过程。为解决这些缺点，迫切需要转变范式，开发针对慢性肾脏疾病综合征多方面性质的个性化治疗策略。目前我们已经研究了性激素、性别差异和心血管疾病进展之间的复杂关系，以及驱动这一现象的潜在机制。正在进行的临床试验和未来方向包括研究性激素对心肾和代谢健康影响的临床试验涉及不同的人群，并利用了一系列干预措施，包括芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、睾酮/雌激素替代疗法、促性腺激素释放激素（GnRH）类似物、抗雄激素以及性别形成激素疗法（GAHTs）。尽管在既往临床试验中已经对GAHT进行了探索，但人们对这一主题的兴趣越来越大。目前，正在进行的临床试验显著增加，这些试验专门研究了GAHT对各种心肾和代谢参数的影响。这些研究涵盖了广泛的因素，包括心血管危险因素、胰岛素敏感性、β细胞功能、身体成分、人体测量参数以及心肌、肝脏和胰腺等器官的脂肪含量。这一主题一直是既往研究的重点，并将在多个正在进行的试验中继续探索[12-17]。这些研究对于全面了解GAHTs的长期影响和潜在风险具有重要价值。鉴于当今世界对这些治疗方法的获取和认识日益提高，此类研究不仅有助于衡量其安全性和有效性，而且增强了我们对性激素如何影响心脏代谢参数的理解。在另一项临床试验中，通过禁食诱导心肌甘油三酯含量升高，并利用先进的成像技术，如心脏磁共振成像和光谱学，研究人员旨在阐明心脏形态和功能的任何性别特异性差异。此外，该研究还深入探讨了雌激素是否通过用GnRH拮抗剂调节卵巢性激素并随后添加雌激素来提供对心肌脂肪变性诱导的功能障碍的保护机制。最终，这项研究有望深入了解解决心肌脂肪变性相关左心室功能障碍中性别特异性变化的潜在机制和潜在治疗途径[18]。此外，有观察性研究调查了各种性激素的水平及其与代谢参数的关系。例如，一项正在进行的试验，即FEMAIL研究，旨在调查11种含氧雄激素与代谢风险之间的关联，特别关注它们对葡萄糖代谢和女性2型糖尿病风险的影响，包括多囊卵巢综合征患者[19]。利用液相色谱-串联质谱等先进技术进行多类固醇提取和非靶向血清代谢组学，以及临床问卷、人体测量评估和肌肉活检，该研究旨在阐明这些雄激素作为潜在生物标志物和新代谢风险因素的作用。随着对性激素动力学及其对心肾和代谢健康影响的理解不断深入，许多有前景的途径值得探索。首先，跨越不同人口统计数据的纵向调查对于掌握性激素干预对心血管结局、肾功能和各个生命阶段代谢健康的持久影响至关重要。特别是，随着性别认同医疗保健领域的进步，正在进行的调查应优先考虑辨别GAHTs对心肾和代谢参数的细微影响，确保为跨性别和性别多样化的人提供包容性和全面的医疗保健。此外，鉴于不良心血管代谢结果的患病率增加在绝经后女性中，未来的临床试验应考虑这一时期不断变化的生理过程，并根据患者的特点考虑不同的激素浓度和剂量。目前，全球肥胖症的流行已被证明与许多心脏代谢和肾脏疾病有因果关系，但性激素在其发生中的作用及其在治疗中的潜在用途需进一步研究。实验动物研究对于全面了解性激素及其与心脏、肾脏和代谢过程的相互作用至关重要。评估和比较雄激素和雌激素对两性以及不同年龄和体重组的影响是这一研究领域的重要下一步，这将有助于设计性别形成和绝经后激素疗法，并探索它们在肥胖中的作用。对性激素生物学及其对心肾和代谢健康的影响的深入了解将为未来更精确和有效的治疗方法奠定基础。考虑到个体遗传倾向和激素受体特性，个性化医疗的兴起为定制激素替代疗法（HRT）提供机会。此外，单细胞转录组学和表观遗传预测等最先进技术的整合有望揭示控制性激素介导的心肾和代谢领域反应的新分子途径。心血管和肾脏系统之间的复杂关系受到不同水平性激素的广泛影响，需考虑患者个体特征的新治疗方式。目前治疗这种综合征的方法包括积极的生活方式调整措施，强调饮食、身体活动和行为调整，以及医疗管理，包括钠葡萄糖运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）[20-22]。这两种药物对于心血管-肾脏代谢综合征尤其重要，因为它们除了确保血糖控制外，还具有心肾保护作用。然而，这些方法远远不够，需由综合多学科心肾代谢护理团队监测的个性化治疗计划来有效管理心血管-肾脏代谢综合征患者。在这方面，建议成立心肾亚专科[23]。建议内分泌过程，特别是不同水平的性激素及其对心肾和代谢结果的影响，应成为该亚专业课程的组成部分。这样，专家将能通过充分利用新兴的治疗方案，为不同年龄和不同背景的患者提供高效和协调的护理。了解性激素与心脏、肾脏和代谢健康之间的复杂关系对于根据个人需求量身定制干预措施至关重要。性激素和这些生理系统之间的复杂相互作用影响健康的各个方面。为了制定有效的干预措施，必须掌握激素变化如何影响心脏功能、肾脏健康和代谢。此外，意识到针对性激素治疗的潜在影响至关重要，因为它们会显著影响整体健康结果。虽然雌激素对肾损伤具有保护作用，并影响肾单位结构和功能，但睾酮的影响表明慢性肾脏疾病发病机制的性别特异性。同样，在心脏健康方面，雌激素是减轻动脉粥样硬化和血管损伤的关键因素，具有增强NO产生和动脉扩张等作用，而睾酮治疗往往会减少炎症，影响血管重塑以及粘附分子和生长因子的表达。总体而言，这些发现强调了性激素对心肾健康的不同影响，这可能需要针对性别的干预措施。此外，性激素也会对代谢健康产生深远影响，特别是在肥胖和代谢综合征的情况下。雌激素和睾酮影响脂肪分布和代谢，导致肥胖率存在性别差异。HRT在改善脂质分泌和胰岛素敏感性方面显示出希望，从而降低代谢综合征和2型糖尿病的风险。了解这些激素对代谢健康的影响对于开发个性化的肥胖管理和代谢紊乱方法至关重要。认识到性激素对心脏、肾脏和代谢健康的影响对于推进个性化医疗和改善代谢和心血管疾病患者的预后至关重要。通过承认性激素与这些系统之间的微妙相互作用，临床医生和研究人员可以制定更有效的预防和管理策略，以适应个体激素状况，最终改善患者护理和结果。中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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