《Journal of Neurooncology》杂志 2024年10月28日在线发表加拿大 University of Toronto的Inhwa Kim , Michael Yan , Michel Sourour ,等撰写的《立体定向放射外科治疗垂体神经内分泌肿瘤。Pituitary neuroendocrine tumors treated with stereotactic radiosurgery》（doi: 10.1007/s11060-024-04864-3.） 。
目的：
垂体神经内分泌肿瘤（pitNETs）是一种良性肿瘤，可在手术切除后复发或经药物治疗后持续存在。本研究的目的是评估在单中心接受立体定向放射外科（SRS）治疗pitNETs患者的结果和毒性。
垂体神经内分泌肿瘤；以前称为垂体腺瘤)是鞍区良性肿瘤，约占原发性颅内肿瘤的10%。PitNETs可表现为激素分泌过多（功能性肿瘤）或肿块占位效应（无功能性肿瘤）的临床症状。除泌乳素瘤外，大多数pitNETs的一线治疗是经蝶窦手术，泌乳素瘤通常采用一线药物治疗来抑制泌乳素分泌。重复手术切除，无论伴或不伴放疗，通常用于持续性或复发性疾病。
立体定向放射外科（SRS）的主要目标是局部肿瘤控制，以及在功能正常的pitNETs情况下控制激素分泌。据报道，在无功能的pitNETs中，SRS可实现76 - 95%的局部肿瘤控制概率。当考虑功能性pitNETs的缓解终点时，成功率较低，估计约为46%，根据激素分泌类型的不同，成功率在25-65%之间。对于无功能肿瘤，处方剂量为12 - 20Gy，而功能肿瘤则需要更高的剂量，可达25Gy。
选择SRS治疗的患者时要考虑肿瘤靠近前视路，因为有放射性视神经病变的风险。肿瘤与视神经结构之间至少间隔2mm为宜。在这种情况下，对于视神经病变风险< 1%的单次分割照射，视神经结构可接受的最大耐受剂量通常为点剂量10 Gy。经SRS治疗的包括无功能性和功能性肿瘤pitNETs的视神经病变发生率，据报道在0 - 7%之间。
我们中心有近20年的多学科治疗经验，通过放射外科治疗复发性和残留的pitNETs，其中靠近视神经（视神经，视交叉）不是SRS的绝对禁忌证。本研究的目的是回顾性评估放射外科治疗pitNET患者的预后和毒性。
方法：
我们在2005年9月至2023年6月期间完成了一项回顾性的、单中心的研究，研究对象是接受框架式、单次分割钴-60 SRS治疗的pitNETs患者。主要终点是局部肿瘤控制。次要终点包括内分泌控制（功能性肿瘤）、总生存期和毒性。
研究设计
我们于2005年9月（我们的伽玛刀项目开始）至2023年6月在大学健康网络的多伦多西部医院完成了一项回顾性的、单中心的pitNETs患者的研究，这些患者接受了基于框架的、单次分割的钴-60立体定向放射外科治疗。从临床治疗记录中识别患者。数据由3名独立审稿人（IK， MS， CF）从患者图表中收集，在不确定的情况下由另外一名审稿人进行审查。主要终点是局部肿瘤控制，定义为随访中经神经放射科医生检查确定并经神经外科医生和/或放射肿瘤学家检查证实的治疗灶无任何持续的放射有效学生长。次要终点包括内分泌控制（功能性肿瘤）、总生存期和毒性。内分泌控制来自内分泌科医生的印象，一般定义为激素水平未升高（>正常上限），激素超量的临床症状，需要增加或开始用药。本研究由大学健康网络研究伦理委员会（CAPCR ID 23-5325）审查。
放射外科治疗
患者在2012年之前使用Leksell伽玛刀4C或在2012年之后使用Leksell伽玛刀Perfexion 型（Elekta AB, Stockholm, Sweden）。治疗指征包括肿瘤进展不适合再切除或尽管有先前的手术和药物管理，激素仍持续异常。简而言之，所有患者最初都是由神经外科医生和放射肿瘤学家在多学科诊所就诊的。推荐放射外科的患者随后在计划放射外科的1周内进行磁共振成像（MRI），增强三维T1 MP RAGE和T2 SPACE序列（0.8-1 mm轴位层厚）。在治疗当天，应用Leksell立体定向框架，然后进行高分辨率计算机断层扫描（CT）成像，层厚为1mm。磁共振和CT记录在GammaPlan （Elekta， AB）中，该软件也用于计划治疗和评估剂量学。靶区和危及器官（视交叉，视神经）由放射肿瘤学家在神经外科医生审查后达成一致意见。处方剂量是根据肿瘤功能状态和体积根据机构指南确定的，确切剂量由治疗放射肿瘤学家和神经外科医生确定。体积< 14cc的分泌性肿瘤给予20 - 25Gy的1次剂量。无分泌性肿瘤< 4cc、4 - 14cc和14.1 - 30cc分别给予16 - 18Gy、14 - 16Gy或12 - 14Gy。治疗方案由一位医学物理师按照50%等剂量线制定。视神经器官的计划目标是1 mm3受照射< 8-10 Gy，这低于QUANTEC规定的视神经病变风险最小化的目标[7]。在视觉器官剂量超过本指南的情况下，根据治疗医师的判断，减少最接近视觉器官结构的肿瘤区域的剂量，以满足限制。
随访患者在治疗后6个月接受临床评估、血液检查和鞍区磁共振检查，随后每年评估一次，直到治疗后5年，每两年评估一次，直到治疗后10年，然后每2-3年评估一次。治疗后出现功能性肿瘤或垂体功能减退的患者也在随访中由内分泌学家观察。治疗后出现视觉症状的患者随后由眼科评估可能的视觉毒性。
统计分析
主要结果以局部肿瘤控制为分析单位。局部失效被定义为放射外科治疗后病变的生长。描述性地报告了基线特征和毒性。以个体患者为分析单位，采用Kaplan-Meier法评估总生存率；如果随访失败，患者将被审查。所有分析的索引时间为放射外科治疗pitNET的日期。使用SAS version 9.4 （Cary， USA）进行分析。使用CTCAE（版本5）对毒性进行评分。
结果：
83例患者共88个病灶接受SRS治疗。大多数病变（70%）为无功能性肿瘤。在26例功能肿瘤中，6例患者仅通过SRS（23%）获得内分泌缓解，其余患者通过联合治疗获得缓解。中位随访4.7年，未观察到局部肿瘤复发，估计局部控制概率为100%。2年和5年总生存率分别为97%（95%可信区间[CI] 89-99）和95% （95% CI 84-98）。死亡原因与PitNET或SRS无关。12例（14%）患者在SRS治疗后出现垂体功能减退。尽管34个病变距离视神经结构≤3mm，但没有患者在SRS治疗后出现任何视神经病变或视力下降。
83例患者共88个病灶接受放射外科治疗。5例患者各分别治疗双侧病灶，左侧鞍区和右侧鞍区各1个病灶：3例患者同一天同步治疗，2例患者两次单独治疗（放射外科治疗间隔3年和8年）。2例患者在我院接受SRS治疗前曾接受过放疗：1例为SRS治疗， 2例为46.8 Gy分割3DCRT（外院适形放疗）。除2例因偶然发现而未行手术的患者外，大多数肿瘤在SRS治疗前已接受手术（98%）。在两名未接受手术的患者中，一名患者因生长而接受SRS治疗，另一名患者尽管接受了药物治疗，但激素异常持续存在。从手术到SRS治疗的中位时间为4年。基线患者和肿瘤特征见表1。大多数病变（70%）为无功能垂体瘤。表2显示放射外科治疗的详细情况。最常用的边缘处方剂量为18 Gy（28%）、24 Gy（19%）、20 Gy（18%）和16 Gy（14%）。处方剂量100% （V100）和95% （V95）的肿瘤覆盖率分别为99.5%和99.9%。33例肿瘤V100小于99.5%。
25例患者共26个功能肿瘤，1例患者有2个不同的功能肿瘤。6例患者仅使用SRS治疗获得内分泌缓解（23%）。4例为促肾上腺皮质激素细胞瘤，2例为生长激素细胞瘤。大多数患者需要SRS和内科管理相结合来达到缓解（77%）。生长激素细胞瘤15例（75%），促肾上腺皮质激素细胞瘤2例（10%），泌乳素细胞瘤3例（15%）。
表1基线特征（N = 83例，N = 88个病变）
表2病变治疗特点（N = 88例）
中位随访4.7年，未观察到局部肿瘤复发，估计局部控制概率为100%。此外，我们在我们的队列中没有观察到任何假性进展病例。2年和5年的总生存率分别为97% （Co）和95% (95% CI 84-98)（图1）。没有患者死于与垂体瘤相关的原因。5名死于非垂体原因的患者死于转移性肺癌、急性白血病、转移性胆管癌、感染性休克和终末期帕金森病的并发症。
图1。3例立体定向放射外科患者的总生存率。5个事件（死亡）是由非垂体原因引起。
共有35例患者出现垂体功能减退。两名患者在任何干预之前以垂体功能减退症为主诉。21例患者（60%）在SRS手术前出现垂体功能低下。12例（34%）患者在SRS治疗后出现垂体功能减退。在SRS治疗后发生垂体功能减退的患者中，大多数发生甲状腺功能减退（92%），25%发生性腺功能减退，42%发生肾上腺功能不全。1例患者3轴全垂体功能减退。SRS治疗后无患者发生尿崩症。
视神经和交叉的受照剂量为0.4 - 12 Gy （D1mm3）。肿瘤到视觉器官的最近距离与到视觉结构的最大剂量（D1mm3）之间存在弱关联（图2A），距离的增加与D1cc的降低相关（r平方值为0.10）。从肿瘤到视觉器官的距离与100%处方剂量（图2B）或95%处方剂量（图2C）的肿瘤覆盖率之间没有观察到关联。
图2。(A)视器官最大剂量（D1mm3）随肿瘤距离视器官的远近而减小。R2 = 0.10为线性回归线。(B) 100%处方剂量和(C) 95%处方剂量下，肿瘤距视器的距离与肿瘤覆盖率无相关性。
8个被治疗的病变从目标到视觉器官的距离为1mm。所有8个肿瘤的靶覆盖率均< 100%。其中四个处理超过了10 Gy的视觉器官结构阈值。图3显示了距离视觉结构1mm的肿瘤的治疗方案。到视交叉处的D1mm3分别为1090 cGy（图3A）和1180 cGy（图3B）。在这两种情况下，经过仔细的计划，处方等剂量线完全覆盖了肿瘤。根据患者报告的病史，没有患者在SRS治疗后出现任何视神经病变或视力下降。此外，SRS治疗后无颅脑神经病变病例。
图3。2例患者肿瘤距视神经结构1mm。(A) 52岁男性，垂体功能性肿瘤，接受2400cgy按50%等剂量线治疗。D1mm3至间隙为1090cGy。肿瘤V100为98.59%。患者仍然存活，无复发迹象。(B) 53岁女性，无功能垂体瘤，接受2400 cGy按56%等剂量线治疗。D1mm3至间隙为1180cGy。肿瘤V100为98.98%。患者仍然存活，无复发迹象
讨论：
在接受SRS治疗的pitNETs患者队列中，中位随访4.7年未观察到局部复发。观察到局部控制概率为100%。病变非常靠近视神经器官的患者被纳入该队列，因为39%的患者肿瘤位于视神经结构3mm内。虽然一些患者接受了降低肿瘤剂量覆盖的治疗，但大多数患者能够接受具有良好剂量覆盖的治疗，并且没有患者因放射而发生视神经病变。此外，选择性肿瘤覆盖不足并未导致任何局部复发。
在一项35项研究的荟萃分析中，无功能pitNETs（也称为无功能腺瘤，NFA）的局部控制率为90-100%，中位随访时间为42个月，中位剂量为15 Gy。在一项对512个无功能pitNETs的多中心研究中，精算肿瘤控制率在SRS治疗后3、5、8和10年分别为98%、95%、91%和85%。在我们的研究中，局部控制率（定义为SRS治疗后成像肿瘤大小稳定）在中位随访4.7年和中位剂量18 Gy时为100%。我们报告的局部控制包括26个功能正常的pitNETs，其中6个通过放射外科缓解了超量的激素分泌（23%）。其余的进行中的pitNETs在SRS治疗后通过额外的药物管理实现了疾病控制。
虽然对视神经结构的最大耐受剂量通常为10 Gy，但Leavitt等认为，对视神经结构的一小部分使用高达12 Gy的剂量是安全的，且放射性视神经病变的风险较低（9%）。在本研究中，我们没有观察到任何视神经结构中位最大剂量约为8 Gy的视神经毒性病例，一些患者的肿瘤距离视神经结构很近（< 3 mm）。值得注意的是，4例患者超过10 Gy阈值，未发生神经炎。这一观察到的发现表明，未来治疗pitNETs时应谨慎考虑剂量递减。
我们的研究结果与Shen等报道的41例经伽玛刀放射外科治疗的复发/残留无功能垂体腺瘤的研究结果相反。在他们的系列中，作者治疗与视神经结构密切相关的垂体肿瘤，视神经器官剂量高达27.6 Gy / 1次。肿瘤覆盖率为82.5%。报告治疗后出现视力障碍5例，永久性视野缺损1例。此外，2例患者肿瘤进展，这可能与放射外科治疗不充分有关（由于靠近视神经结构）。因此，放射外科需要仔细选择患者；肿瘤靠近视神经结构的患者可考虑手术切除或分割放疗。
我们的研究确实有一些局限性。首先，我们的研究设计仅限于来自单一医疗中心的数据，回顾性分析容易因选择偏差和对一般人群的适用性而出错。我们为安大略省（2021年人口1420万）提供了大量的转诊服务，从而缓解了这一问题。其次，我们医疗机构的患者在随访期间没有接受正式的眼科评估，视觉毒性的评估依赖于自我报告的症状。然而，我们的研究被近5年的中位随访期所加强。
由于局部控制良好且无视神经毒性病例，我们建议慎重考虑剂量递减。我们认识到本研究的局限性，即视觉毒性的识别依赖于患者报告的症状，而不是客观的措施，如眼科评估。我们也很高兴我们的研究与其他治疗后视力障碍病例的报告形成对比。然而，鉴于我们的研究结果，我们建议剂量递减可能为最初可能仅限于传统分割放疗的患者提供SRS治疗。
结论：
SRS是治疗复发或残留pitNETs的有效方法。该研究观察到局部控制率为100%，中位随访4.7年无视神经毒性病例。这些观察到的发现表明，剂量递减可能用于未来的pitNETs治疗。
在这项回顾性的单中心研究中，我们观察到有88个肿瘤的83例pitNETs患者接受了基于框架的、单次分割的、钴-60立体定向放射外科治疗，在中位随访4.7年后，局部控制率为100%，无视神经毒性病例。肿瘤距离视神经结构低至1mm的患者均可通过放射外科成功治疗。我们的研究结果表明，对于距离视神经结构近1mm的pitNETs患者，SRS治疗可以安全地进行，并且放射性视神经病变的风险较低，并且由于局部控制率高，对于无功能的pitNETs，剂量降低是可能的。
