《Journal of Appllied Clinical Medical Physics》杂志 2022年6月 24日在线发表美国University of Kentucky的Damodar Pokhrel , Mark E Bernard , James Knight 2nd ,等撰写的《新型Lightning剂量优化器在伽玛刀放射外科治疗不规则动静脉畸形和垂体腺瘤中的临床验证。Clinical validation of novel lightning dose optimizer for gamma knife radiosurgery of irregular-shaped arteriovenous malformations and pituitary adenomas》（doi: 10.1002/acm2.13669. ）。
目的:
证明一种新的治疗计划算法Lightning剂量优化器(LDO)在Leksell Gamma Knife (LGK) 的GammaPlan下进行立体定向放射外科(SRS)治疗复杂、困难的动静脉畸形(AVMs)和垂体腺瘤的临床可行性。
历史上，伽玛刀(GK)立体定向放射外科治疗(SRS)患者的治疗规划需要GK用户(神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家)手动提前规划方法。GK- SRS计划的手动正向计划可能是非常主观的，高度依赖于计划者的临床经验，而且计划的质量可能因靶区形状不规则和接近关键器官而显著不同。此外，4,8,16毫米的准直器和阻挡扇区与一个等中心相关联，该等中心有多达6535种可能的靶点配置。这使得即使是有经验的用户也很难决定初始等中心的位置。由于当天SRS治疗程序的优势，以及患者的颅骨上固定了一个金属头框，在短时间内为复杂的靶区生成高质量的治疗方案是非常理想的，对患者非常友好。动静脉畸形(AVMs)的治疗计划尤其具有挑战性，因为其靶病灶形状不规则，很难实现高度适形的剂量分布，一个陡峭的剂量梯度，并保留正常的大脑。同样，由于紧邻限制受照剂量的关键器官闭合，在垂体腺瘤治疗中手动生成高度适形方案和保留视神经通路(< 8Gy)是相当困难和耗时的。如前所述，GK治疗计划过程可能需要大量的临床时间，当患者戴着金属头架等待治疗时，需要手动放置多个靶点和阻断扇形束来帮助靶区适形性。这可能会增加放射外科团队在对动静脉畸形和垂体腺瘤进行高风险SRS治疗时的巨大压力。在我们看来，这两种病理共同代表了安全有效靶向GK的最具挑战性的病例。
为了自动高效地生成高度适形的GK- srs计划，GK的制造商Elekta Instrument AB最近开发了一种新的快速逆向计划(FIP)模块，称为Lightning剂量优化器(LDO)，它使用了Leksell GammaPlan(版本11.1.3)中的基于线性计划的剂量优化。该LDO允许计划人员定义靶区、危及器官(OARs)，并通过优先考虑低剂量扩散、射线束开启时长和限制相邻OARs的最大受照剂量耐受来优化由此产生的剂量分布（This LDO allows a planner to define a target,organs-at-risk (OARs) and to optimize the resulting dose distribution by prioritizing the low-dose spread, beam-on time, and limiting the maximum dose tolerances to the adjacent OARs. ）。我们最近将GK Perfexion单元升级为带有LDO功能的GammaPlan软件(版本11.1.3)。本报告的目的是量化剂量测量性能、治疗计划和照射时长，并初步评估Leksell GammaPlan软件为我们最复杂的AVMs和垂体腺瘤提供复杂和困难的放射外科治疗的LDO程序。
方法和材料:
使用有证书审核的MD Anderson的IROC拟人SRS头体模照射，在GammaPlan上完成内部端到端体模试验和最近升级的LDO算法的独立剂量验证后，20例在GammaPlan上进行手动正向计划的既往GK-SRS治疗过患者(10例AVM，平均体积3.61 cm3和10例垂体腺瘤，平均体积0.86 cm3)通过LDO进行回顾性重新计划[After completing the in-house end-to-end phantom testing and independent dose verification of the recently upgraded LDO algorithm on GammaPlan using the MD Anderson's IROC anthropomorphic SRS head phantom irradiation credentialing, 20 previously treated GK-SRS patients (10 AVM, average volume 3.61 cm3 and 10 pituitary adenomas, average volume 0.86 cm3 ) who underwent manual forward planning on GammaPlan were retrospectively replanned via LDO.]。这些病理包括在内，因为需要给予足够的剂量，而危及器官位置非常接近（These pathologies were included because of the need for adequate dose delivery with organs at risk in very close proximity）. LDO通过精心制定的线性计划目标找到靶区标曲率边界，并通过等中心点放置、优化和排序逆向优化GK-SRS计划（LDO finds the target curvature boundary by well-formulated linear programing objectives and inversely optimizes the GK-SRS plan by isocenter placement, optimization, and sequencing. ）。在靶区覆盖率相同的情况下，比较LDO和起先的人工计划的靶区适形性、梯度指数、关键器官和周围正常大脑受照剂量。此外，还记录了各种治疗交付参数，包括射线束开启时长（ For identical target coverage, the LDO and original manual plans were compared for target conformity, gradient index, dose to critical organs, and surrounding normal brain. Additionally, various treatment delivery parameters, including beam-on time were recorded. ）。
临床手动治疗计划
患者的计划是由GK专家用户(在我们的GK中心有超过5年的GK计划经验)手动生成的，需要在靶体积中放置多个不同直径的等中心靶点，以创建符合靶区形状的处方等剂量。如前所述，对于Perfexion型GK ，每个等中心位置都有几千种可能的扇区配置组合，这使得GK计划师决定初始等中心位置的决定是一项相当困难的任务，即使是有经验的用户也很难决定。对于AVM，通过手动调整三维空间等中心位置、各等中心相对权重、选择合适的伽玛角、根据需要采用扇形阻挡法，也可增强梯度方向，以避免相邻的关键器官损伤，进一步优化治疗方案。在50%等剂量线上给AVM处方以18-20Gy，在每个部门的临床SRS方案中，靶区内的最大剂量为36-40Gy。对于垂体腺瘤，类似于AVM，治疗方案需要进一步人工优化，但始终以90伽玛角进行治疗，并始终使用适当的手动阻挡，使病变和视觉通路之间的剂量梯度增加到我们医院标准的最大受照剂量<8Gy。垂体腺瘤的处方剂量为18-28 Gy(50%等剂量线)，病变内部的最大剂量为36-56 Gy。接受GK-SRS治疗的无功能腺瘤患者平均靶区边缘剂量为18Gy，库欣病患者平均边缘剂量为24Gy，在某些情况下最高可达28Gy。
使用LDO快速逆向计划
然后使用更新的Gamma- Plan软件(版本11.1.3,Elekta Instruments AB)和perfexion型Leksell GK 的集成LDO模块对患者进行重新计划。简单地说，LDO通过采用线性规划的新颖和精心制定的线性靶函数，分三个阶段执行逆向规划:等中心点放置、优化和排序（the LDO performs the inverse planning in three stages utilizing a novel and well-formulated linear objective function employing linear programing: isocenter placement, optimization, and sequencing.）。
首先，利用靶区的两个几何属性骨架和曲率在靶体积中生成均匀分布的等中心位置;在后续的优化步骤中，等中心的位置保持不变（First, well-distributed isocenter locations are generated in the target volume via two geometrical attributes skeleton and curvature of the target. The positions of the isocenters are then unchanged in the subsequent optimization steps）。
其次，将优化问题表述为通过建立一个利用靶区剂量覆盖率的成本函数，所有目标和约束的加权总和，并通过高选择性和高剂量梯度来避免对危及器官（OARs）的惩罚，（Second, an optimization problem is formulated as the weighted sum of all the objectives and constraints by ensuing in a cost function that utilizes the target dose coverage, and sparing the OARs penalties by high selectivity and high-dose gradient.）。
最后，在优化过程中，LDO通过惩罚射射线束开启时长来工作:每个准直器的时间都被最小化，但允许独立变化，然后在计划优化的最后排序阶段转换为可交付的靶点（LDO works by penalizing the beam-on time during optimization: times for each collimator are minimized but allowed to vary independently and are then converted to deliverable shots in the final sequencingphase of the plan optimization.）。
对于相同的处方剂量和等剂量线，生成LDO计划，以匹配或超过靶区覆盖率、Paddick适形性指数(PCI)、梯度指数(GI)、和对相邻OARs的受照剂量最小化和最大化的手工计划质量指标[the LDO plans were generated to match or exceed the manual plan quality metrices for the target coverage, Paddick conformity index (PCI), gradient index (GI),and minimized the maximum dose to the adjacent OARs.]。LDO计划的输入参数包括处方剂量、最大靶剂量、可调低剂量和射线束开启时长惩罚，以及对每个关键器官的最大剂量耐受能力。LDO计划在几秒钟内生成。如果没有达到预期的目标，则允许用户调整低剂量扩散和光束照射时间惩罚，并生成一个新的比较计划。新的LDO计划也可以在几秒钟内生成。例如，对于AVM，初始LDO计划在优化器窗口上以50/50(范围，0-100)优化背景下，低剂量扩散和射线束开启时长优先[for AVM, the initial LDO plan was executed with 50/50 (range, 0–100) optimization settings for the low-dosespread and beam-on time priorities on the optimizer window.]。随后，通过调整最佳靶区覆盖率、剂量适形性和对邻近关键器官的低剂量保护，对参数设置进行了连续优化（This was followed by a successive optimization of the parameters setting by adjusting the optimal target coverage, dose conformity, and low-dose spared the adjacent critical organs.）。然而，由于垂体腺瘤相对较小，且靠近剂量限OAR(视觉器官)，在GammaPlan中对LDO窗口进行了50/50(范围，0-100)的优化设置和30/70(范围，0 -100)的射线束开启时长惩罚设置，并将对视器的最大受照剂量限制设置为小于8 Gy[due to the relatively smaller size of the pituitary adenoma and the proximity of the dose limiting OARs (optic apparatus), the LDO was performed with 50/50 (range, 0–100) optimization setting for the low-dose spread and 30/70 (range, 0–100) setting on beam-on time penalties on the LDO window in GammaPlan and maximum dose limit to optic apparatus was set to less than 8 Gy]。
结果:
对于两组患者，LDO提供了相似的靶区覆盖率和较好的剂量适形性，更紧密的放射外科剂量分布和较低的梯度指数(所有p<0.001)，关键器官受照的剂量更低。AVM组，分别为4.74、3.67和2.67 cm3 的正常脑V10Gy、V12Gy和V14Gy显著降低(p <0.001)。LDO的靶点数是对照组的两倍(p<0.001)，射线束开启时长(beam-on time)(p = 0.012)增加了1.44倍。对于垂体腺瘤，LDO系统提供的分别为1.08、0.86和0.68 cm3 的V10Gy、V12Gy和V14Gy值降低(所有p <0.001)，视神经通路的最大受照剂量降低0.7 Gy (p = 0.005)，但靶点数几乎是对照组的两倍(p <0.001),且射线束开启时长增加1.2倍的(p = 0.005)。然而，对于两组患者，LDO的平均计划时间<5分钟，而手工计划时间估计为30-90分钟。
图1 对比增强后MPRAGE（磁化梯度快速回波）MRI图像显示轴位、冠状位和矢状位等剂量分布(黄色，18Gy处方线和绿色，12Gy等剂量线)，显示典型病例的Light宁剂量优化器(LDO) (a，上排)和手动临床计划(b，下排)之间的差异，新的逆向计划优化器有重大改善。这些图显示了病灶(红色)和体部轮廓线(蓝色)的剂量-体积直方图(DVH)。LDO改善适形性和剂量梯度，使正常脑V10Gy、V12Gy和V14Gy分别显著降低6.4、6.7和5.5 cm 3。
图2 对比增强后MPRAGE（磁化梯度快速回波）MRI图像的轴位、冠状位和矢状位等剂量分布(黄色，18Gy处方线和绿色，8Gy等剂量线)显示代表性垂体瘤患者的Lightning剂量优化器(LDO) (a，上排)和手动临床计划(b，下排)之间的剂量差异，通过新的快速优化器大幅改善了计划的质量。曲线图显示垂体腺瘤(红色)、视觉器官(绿色)和体部轮廓(蓝色)的剂量-体积直方图(DVH)图。与人工计划相比，LDO改善适形性和剂量梯度，并显著降低正常脑V10Gy、V12Gy、V14Gy和视觉器官最大剂量，分别降低1.9、1.5、1.2 cm3和1.9 Gy。
讨论：
在本研究中，我们通过LDO在 Perfexion型Leksell GammaPlan上提出临床验证和执行（the clinical validation and implementatio）新的FIP算法，用于立体定向治疗复杂和不规则的靶区，如AVM和垂体腺瘤。通过IROC MD Anderson的SRS头体模照射独立剂量验证和验证结果，我们发现所有通过LDO对AVM和垂体腺瘤的复杂和困难靶区所生成的方案，具有较高的靶区适形性，靶区周围的剂量下降较快（a higher target conformity, and rapid dose fall-off around the target）。所有垂体计划均满足我们部门SRS协议要求的视神经细胞剂量耐受极限小于8.0 Gy。值得注意的是，LDO计划靶区周围的大剂量梯度以及GI（梯度指数）的平均值<2.7,对于两组患者的SRS治疗都是非常可取的(表1和2)。此外，LDO计划的主要优点是通过系统性低的正常大脑V10Gy、V12Gy、和V14Gy(表1和表2)，与人工正向计划(平均30 - 90分钟)相比，GK计划时间(平均<5分钟)显著缩短[All pituitary plans met the optic apparatus dose tolerances limit of less than 8.0 Gy per our departmental SRS protocol requirement. It should be noted that the steep dose gradient around the target with LDO plans along with an average value of GI of <2.7 was highly desirable for SRS treatment in both patient cohorts (Tables 1 and 2).Moreover,the main advantages of the LDO plans were a significant reduction of normal brain irradiation demonstrated by systematically low values of normal brain V10Gy , V12Gy , and V14Gy (Tables 1 and 2) with a significantly shorter GK planning times (average <5 min) compared to manual forward planning (average 30–90 min). ]。然而，两组患者LDO的总靶点数目和总的射线束开启时长均增加。
如前所述，过去GK-SRS计划是由GK用户手动生成的。计划的质量在很大程度上取决于计划者的临床经验和从磁共振成像(MRI)或CT扫描(CT)到患者开始治疗之间的现有治疗计划时间。根据我们的经验，对于一个有经验的计划师来说，为复杂和困难的靶区(如AVM或垂体腺瘤)生成一个临床可接受的GK-SRS计划大约需要30 - 90分钟的专门计划时间。延迟治疗开始时间可能会导致头架移动，较长的患者等待时间可能会导致不适和焦虑，可能会失去局部麻醉的效果，可能会导致患者头痛和在某些情况下额外的疼痛（Delaying treatment start time could cause headframe movement, longer patient waiting time could cause discomfort and anxiety and could potentially lose the effectiveness of local anesthesia—perhaps leading to the patient having a headache and additional pain in some instances.）。
在过去，Leksell GammaPlan发布了一种商业上可用的逆向计划算法。然而，由于非凸性逆向优化问题的挑战性，逆向计划算法在优化计划后需要更多的人工调整，在临床上表现不佳（due to the challenging nature of the non-convex inverse optimization problem, the inverse planning algorithm required much more manual adjustments after plan optimization and did not do well clinically.）。据我们所知，它并没有在GK放射外科社团实现广泛的临床应用，而新的LDO算法在计划时间的几分钟内提供了一个临床可接受的计划。此外，一些研究人员报道了在AVM和垂体腺瘤治疗中可能存在的正常脑坏死和辐射引起的毒性问题。根据QUANTEC指南， V12Gy脑容积预测辐射引起的坏死，在治疗脑损伤时，V12Gy为0 - 5 cm3 的毒性风险为23%，V12Gy为10 - 15 cm3 的毒性风险增加到54%。为了克服这个问题并有效地产生可接受的GK-SRS计划，在最大限度地提高靶区适形性的同时，最小化GI（梯度指数）和周围器官的受照剂量，Leksell GammaPlan实施了一种基于线性计划的新算法，我们发现在GK中心实施该算法很简单，对患者临床有用，同时显著保留正常脑组织，这可能在未来转化为有利的临床结果，减少治疗相关的毒性。
在过去，一些研究者研究了GK-SRS案例的逆向计划方法。例如，Paddick等人评估了一种商业发布的用于GK放射外科治疗AVM 的IntuitivePlan逆向计划方法的剂量学性能。与手动前进计划相比，IntuitivePlan产生较多的靶点数目，这与我们的研究相似。类似地，Levivier和他的同事通过导出和导入患者数据集，将独立的IntuitivePlan软件集成到GammaPlan中，并提供了与本研究相似的人工计划结果，使用相对较多的靶点数目和较长的射线束开启时长。与这种离线计划软件相比，LDO是在GammaPlan平台上实现的，因此，时间效率更高。在准备这份手稿时，Wieczorek和他的同事在《The Medical Dosimetry Journal(医学剂量学杂志)》上发表了一篇论文，展示了Leksell GK LDO对包括AVM在内的多个脑部疾病部位的计划质量指标。他们已经报告靶区覆盖率、适形性和GI，靶点数目和射线束开启时长;然而，没有提出对正常大脑和关键器官的受照剂量。我们的研究通过独立验证LDO和快速生成高质量的GK-SRS计划，用于，如AVMs和垂体腺瘤等不规则、复杂和困难的靶区，来补充他们的报告。
GammaPlan上可以使用先前获得的MRI图像对GK-SRS进行预计划，最近在ICON型LGK上报道了对未来患者进行预计划的临床工作流程。然而，在我们目前使用Perfexion型LGK 的临床工作流程中，我们没有使用预计划能力。然而，LDO产生的所有计划，计划时间明显短于人工计划，且对OAR(包括正常大脑)的剂量更低。对于靠近关键器官的复杂且不规则的靶体积，我们仍然需要一位专家计划师在LDO上进一步审查和调整优化参数，快速重新优化方案，评估方案交付性指标，以实现最终的最优临床方案。
结论:
采用LDO对Leksell Perfexion GammaPlan进行GK-SRS治疗，可提供高度适形的靶区覆盖，且剂量梯度大，保护关键器官，以略高的治疗时长为代价显著降低复杂靶区正常脑受照剂量。LDO生成了高质量的治疗方案，可以显著减少计划时间。如果可行，建议对复杂和困难的GK病例进行LDO算法验证和临床使用。
使用IROC MD Anderson的SRS头体模照射对Leksell GammaPlan的LDO模块进行独立剂量验证，满足SRS治疗的认证要求。对于AVM、垂体腺瘤等不规则、复杂、困难的靶区，LDO具有高度适形的剂量分布，靶区周围的剂量下降快，对邻近的视觉通路等关键器官保存良好，明显减少正常脑受照射。虽然放射外科治疗方案的靶点数目较多，照射时长相对较长，但由于方案质量较好、脑受照剂量较低、计划时间较短，我们临床已在放射外科治疗中心对复杂、不规则的靶区进行了LDO方案优化。
