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重症肌无力（MG）是一种罕见的自身抗体介导的神经肌肉接头疾病，其特征是肌肉无力和疲劳，严重时可导致呼吸衰竭。MG的发病机制涉及多种自身抗体，如针对烟碱型乙酰胆碱受体（AChR-Ab）、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK-Ab）和低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4-Ab）的抗体。尽管约10%的患者没有已知MG抗体的证据，但MG的遗传基础和病理机制仍不完全清楚。先前的全基因组关联研究（GWAS）估计MG的单核苷酸多态性（SNP）基础遗传力约为25.6%，且约5%的患者有MG家族史【1】。
2024年11月13日，Stephan Ripke 等研究者们在国际顶尖期刊 Nature Communications 上发表了题为 Genome-wide meta-analysis of myasthenia gravis uncovers new loci and provides insights into polygenic prediction 的研究论文【2】。本研究旨在通过大规模GWAS Meta分析，深入探索MG的遗传结构，以期为疾病风险评估和药物开发提供新的见解。
研究结果表明，研究发现了12个与MG相关的独立基因组显著位点，并提供了MG遗传结构的新见解，同时评估了MG的多基因风险评分在独立目标队列中的预测性能。
研究者们通过对5708例MG病例和432,028例对照组的全基因组关联研究（GWAS）Meta分析，以及在3989例病例和226,643例对照组中的复制研究，发现了12个独立的基因组显著位点（P < 5e−8）。其中6个位点是新发现的与MG相关的位点（包括MAGI3、TBX18、RNASET2、ATXN2、IKZF3和TNIP1），这些位点分布在11个不同的基因组区域。
图1. GWAS 结果的曼哈顿图
2. 发病年龄相关性
通过对早发型（EOMG，<50岁）和晚发型（LOMG，≥50岁）MG的亚组分析，研究者们发现了与EOMG相关的两个位点和与LOMG相关的四个位点。这些位点的发现表明，MG的发病年龄可能受到特定遗传因素的影响，且早期和晚期发病的MG可能有不同的遗传背景。
在对HLA等位基因的分析中，HLA-B*08:01被确认为MG的主要风险等位基因，其风险比（OR）为2.349，P值为1.15e−52。HLA-C*05:01被发现具有保护作用，其OR为0.599，P值为3.21e−10。
在条件分析中，即使在控制了C4A和C4B表达水平后，HLA-B08:01和HLA-DRB107:01的效应仍然显著，表明它们与MG的关联可能部分独立于C4表达水平。
MG的多基因风险评分在独立样本中显著预测了疾病状态，解释了4.21%的表型变异（P = 5.12e−9）。
在EOMG和LOMG的亚组中，PRS分别解释了2.6%和7.6%的变异，表明PRS在不同发病年龄的MG患者中具有预测能力。
研究者们对C4等位基因进行了关联测试和Meta分析，发现C4A和C4B的表达水平与MG风险相关。 特定的C4结构单倍型与MG、EOMG和LOMG的风险比（OR）范围在0.46–0.54、0.21–0.27和1.83–2.27之间，表明C4等位基因的变异可能对MG风险有显著影响。
通过位置映射、表达数量性状位点（eQTL）和染色质相互作用基因映射，研究者们将GWAS鉴定的位点与蛋白编码基因联系起来，确定了52个映射基因。 这些基因中，有些位点（如rs6433501、rs231779、rs6861227、rs215918）只包含一个蛋白编码基因，如CHRNA1、CTLA4、TNIP1、TBX18，这些基因可能在MG的发病机制中起关键作用。
研究揭示了多个与MG发病相关的新的遗传位点，这些发现不仅丰富了我们对MG遗传结构的认识，而且为未来疾病的早期诊断和风险评估提供了潜在的生物标志物。 研究中发现的与发病年龄相关的遗传差异，提示了MG可能存在不同的发病机制，这对于临床医生在治疗策略选择和疾病管理上具有指导意义。 研究中对人类白细胞抗原（HLA）等位基因的分析，特别是HLA-B08:01和HLA-C05:01的显著关联，为理解MG的免疫病理机制提供了新的视角，可能有助于开发针对性的免疫调节治疗方案。 多基因风险评分（PRS）的应用展示了在独立样本中预测疾病状态的能力，这为临床提供了一种新的工具，有助于识别高风险人群并进行早期干预。
原文链接：
【1】Renton, A. E. et al. A genome-wide association study of myasthenia gravis. JAMA Neurol. 72, 396–404 (2015).
【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-53595-6
