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自身免疫疾病是由免疫系统错误攻击身体健康组织引起的一组疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）和I型糖尿病等，传统治疗手段效果有限且副作用显著。随着CAR T细胞疗法在血液癌症治疗中的突破，研究者开始探索其在自身免疫疾病治疗中的潜力，旨在通过基因工程改造T细胞来特异性识别和攻击表达特定抗原的病变细胞，以期提高治疗的精准性和效果，减少副作用。然而，这一领域仍面临提高治疗特异性、减少不良反应以及有效靶向自身反应性细胞等挑战，亟需开发新型CAR技术以满足不同自身免疫疾病治疗的需求【1】。
2024年10月9日，Abigail Cheever 等研究者们在期刊 Frontiers in Immunology 上发表了题为 Application of novel CAR technologies to improve treatment of autoimmune disease 的综述论文【2】。本文详细介绍了多种新近开发的CAR技术，包括逻辑门控CARs、可分泌蛋白的CARs和模块化CARs。这些技术能够使CAR T细胞疗法更具特异性、能够靶向更广泛的细胞、对患者更安全，并提供更强的细胞毒性反应。
🔷 Logic-gated CARs：
OR-gated CARs：通过识别多个抗原，拓宽了靶向肿瘤的范围，有助于防止肿瘤通过抗原逃逸导致治疗失败。例如，Tandem CARs通过结合两个不同的scFv到同一个CAR结构上，增强了防止抗原逃逸的能力。 AND-gated CARs：要求两个不同的CAR结构在同一细胞上同时结合到它们的相应抗原，从而增加了对目标细胞的特异性，减少了副作用。 NOT-gated CARs：在结合到特定抗原时阻止CAR T细胞的细胞毒性功能，提供了一种安全机制，防止CAR T细胞对健康细胞产生攻击。
细胞因子分泌CARs：通过工程化CAR T细胞在激活时分泌细胞因子，如IL-12和IL-18，增强了T细胞的激活和抗肿瘤效果。 scFv分泌CARs：通过分泌单克隆抗体或scFv，阻断免疫检查点蛋白，如PD-1/PD-L1，增强T细胞的活性和持久性。 酶和免疫调节蛋白分泌CARs：通过分泌如透明质酸酶等酶，增强了CAR T细胞对肿瘤的渗透和抗肿瘤活性。
CAAR T细胞：通过使用自身抗原作为CAR的结合域，CAAR T细胞能够特异性地消除自身反应性B细胞，已经在黏膜性天疱疮和肌肉特异性酪氨酸激酶重症肌无力等疾病中显示出治疗潜力。 调节性CAR T细胞（CAR Treg）：通过结合特定抗原在疾病区域展现调节性T细胞反应，抑制过度活跃的自身免疫反应，已经在多发性硬化症等自身免疫疾病的治疗中显示出潜力。
原文链接：
【1】Aghajanian H, Rurik JG, Epstein JA. CAR-based therapies: opportunities for immuno-medicine beyond cancer. Nat Metab. (2022) 4:163–9. doi: 10.1038/s42255-022-00537-5
【2】https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1465191
