接手项目，发现一年前更新知情同意书，受试者没有签署更新版，如何处理？
这个问题，如果是放到没有经受严格专业训练、做事非常“严谨”的QA这里，可能会大惊失色，鄙夷的眼神，觉得你简直菜得不行，这种事儿都能犯。
我经常在想，打着CFDI核查培训名义的非官方培训，怎么可能适合CRA？这和CRA八竿子打不着的关系吧？你为什么不去培训研究者、机构呢？
而且，CFDI核查培训，也只适合机构核查专家吧？
研究者更多的是需要how to do it，而不是一条条的这不行、那不行，你倒是自己亲自在site给人家做做看，用研究者同样的时间精力、临床任务、限制性资源，给自己做出来？
CRA该接受的培训，是让CRA叼的不行的，敢以CFDI身份去核查研究者？
行业目前是，人人都很牛，个个都很专业，但过程和结果一团糟，什么都不是它的责任。
从2015年7月22日至今，中国临床试验圈已经完全乱的一塌糊涂。各种恐吓威胁的言乱和观点，各种所谓专家大咖开所谓“培训会”灌输的观点，内容令人哭笑不得。
GCP的P，是实践，如果没有手把手去做过事情，形而上学胡吹一通，是常见的。更毋论，种种的形而上学，拔高到理论哲学高度，信口开河，给中国临床试验领域带来沉重的成本负担。
曾经遇到过外企台湾一个执行团队，他们信奉严格做事的标准和举着法规找漏洞。方案没有规定禁止的，他们就给受试者在筛选期反复抽血化验，将不符合入选排除标准的化验单让研究者注明“结果不可信”；将不必须要报告的AE反复报告。
最终，这一行为被总部QA发现后，全球通报。
重复给受试者抽血，不科学，不论理，没有意义。而且，从行为的根源上，带有申办方的急功近利性质的私利，为促进入组不择手段，这是不能鼓励和容忍的行为。
临床试验ICH区域内，做法和认知仍然有不协调的现象，时有发生。
临床试验是实践的科学，这意味着，在伦理性和科学性不断发展的今天，我们不能固守成规，认为自己的做法就是对的。积极拥抱变化的时代，并具体问题具体分析的原则考虑受试者处境和遭遇的问题，寻求受试者保护为前提下追求数据完整性的研究原则。
回到你的问题，发现受试者没有签署知情同意书，第一件事情不是鄙视研究者，鄙视CRA，鄙视项目经理，而是应当戴上眼镜，开始探究案发现场。
-知情同意书，因何原因修改，变动对比的主要内容是什么，涉及哪些方面？
-于何日期，递交申请给伦理委员会的？
-于哪一天得到伦理委员会会议审核的同意结论的？
-于哪一天正式……略，登录网站可见。
-本次递交知情同意书是增补本，还是……略，登录网站可见。
-在获取知情同意伦理批件当天，所有受试者的……略，登录网站可见。
-研究中，有哪些受试者……略，登录网站可见。
我相信很多CRA都能从QA、QC和项目经理那里得到类似的话：“都签吧，签肯定没毛病”“AE多报肯定比漏报好”。这其实相当于将本来该由自己承担的责任，推给研究中心，增加一些研究中心本来不需要的工作量。这是相当不负责任的行为。
临床试验现场管理，很难，也不可能一一告诉你，遇到这个情况，该怎么处理；遇到那个情况，该如何处理。很多同行会倾向于将自己变成传声筒，带着问题，然后找别人处理，这样自己的价值是很难体现的。
高质量处理问题，并提高做事的效率，这叫执行力和执行效率的提升。
一 是否研究方案修订，必须修改知情同意书？
在大部分情况下，方案修订的同时，伴随修订知情同意书。但并不尽然。方案是研究者和申办方对研究实施、数据收集报告等达成一致的约定，而知情同意书可以视为受试者和研究者之间签署的一份“合同”。
这就意味着，是否修改知情同意书，以及如何修改知情同意书，有严格的法规精神可遵循。
方案在修订时，知情同意书必须含有完整的最新信息，这意味着，申办方应当将研究的变更对受试者的影响评估结果植入到知情同意书中，并评估对不同阶段受试者的影响。
例如，新入组的受试者，自然是签署完整版的最新ICF版本；
已经结束研究的受试者，是否需要签署？哪种情况下下必须回来签署？
在接受药物阶段的受试者，是否回来签署？
考虑这些问题，知情同意书修订本一般会分为……略，登录网站可见。
我们讨论的，肯定不是签署ICF的问题，就用最保守的方法，直接给所有受试者签署新版的，不是节省时间精力吗？难就难在，伦理委员会持续审核研究的监管能力，也是FDA对IEC监管的重点。如何最知情并充分，是申办方和IEC需要认真沟通的，这也是为什么在美国，FDA鼓励申办方和伦理委员会要积极沟通。在中国，有个别机构却不允许申办方和伦理沟通，这就有些不合规。
我们讨论的，是申办方如何将研究相关变更，很多细节琐碎问题，整合进入适用的知情同意书内容修改，这是个比较头疼的实践问题，比形而上学的应该如何，要具体的多。
国内知情同意书最常见的问题，在于安全性问题带来的更新，这是重灾区。
国内申办方提供的研究者手册普遍非常薄，大部分不足六页A4纸。这意味着，很多申办方更不可能会对药物临床试验保持全球药物警戒和安全性动态跟踪评估。甚至大部分申办方在研究期间从不更新IB，这导致药物在其它试验中存在严重不良事件会影响已入组受试者继续参加研究意愿的，有些申办方却不见得会在更新件中更新，只会将方案更新的内容予以更新。
例如PD-1和CAR-T治疗在其它国家遭遇的试验失败，遭遇的严重不良事件，遭遇的研究勒令终止和主动终止，很多国内试验却不会对受试者做这种知情同意书的更新。
全球药政机构，都已经逐渐放宽对IND的审批，这意味着，保护受试者安全性的重任，已经放到伦理委员会头上。伦理委员会如何……略，登录网站可见。
二 最新版知情同意书
监查员应确保研究中心在……略，登录网站可见。
三 确认需签署知情同意书的对象
大部分会忽视一个问题，研究采用对照药物，这时候，你的对照药物发现存在严重不良事件，而双盲设计导致无从得知哪些受试者在服用对照药物，这时候如何管理知情同意更新？
我们今天讨论FDA关于知情同意的指南。FDA认为，不强制性要求申办方对已经结束试验的对象做重新知情，也就是上面读者关心的“补签”问题；也不强制要求处于治疗期和随访期的受试者在不研究变更不影响其权益的情况下，再重新知情，也就是说这些研究变动只影响后续的受试者入组时（例如已经处于随访期的受试者，不会关心给药期的剂量变动，但会关心这种变动的原因）。这是FDA的两个基本态度。
但我们，一定要获得伦理的认可，大部分申办方同行，只是递交伦理，全部签署，并没有提交再知情的计划安排并获得伦理委员会审批，他们觉得全部重签肯定没问题。但实际上，并……略，登录网站可见。
在写这篇文章时，小编一边打开FDA的指南，反复查看，一边打开美国伦理委员会工作手册书籍，反复确认。最终，在实践的基础上，结合法规精神，建议如下：
-首先，确定方案修订的原因，例如，重大方案修订，还是小方案修订。具体，可查看我们在之前推送的一篇文章：
2017年7月4日，临床试验百问系列五：哪些方案修订必须事先获得伦理审核同意？
-其次，通过上述提及的关键修订和非关键修订，确定哪些内容单独列出供受试者知情，哪些可……略，登录网站可见。
-最后，列出所有研究状态受试者，确定……略，登录网站可见。
四 签署知情同意书的安排
如我们上述提及，必须弄清楚几个时间点。
允许给受试者再知情的时间点，必须是在我们获取到正式伦理批件日期之日起，不能是你听说研究者听说伦理秘书已经颁发批件，但只要没有看见这份文件，都不可以签署。
正式获取批件后，你和研究者共同……略，登录网站可见。
将提前印刷好的知情同意书，运输到研究中心，并将旧版本的知情同意书空白版留存一份放在TCF中，其它的份数做清单写……略，登录网站可见。
问题随之而来：你是如何管理你的研究知情同意书更新函，并做签署安排的？
国际临床试验，两年更新五份知情同意书是非常普通的事情，如果没有清晰的头脑加良好的工具，明确的计划，是会陷入混乱不堪的。
其实，一份简单的追踪表格，就可以让你从容掌握研究中心所需签署的受试者。在和研究者沟通确认后，将表格发给CRC协助电话预约，前来签署即可。
需要说明的是，立即返回研究中心做知情的必要性，是值得商榷的。当影响不大，受试者要求……略，登录网站可见。
五 纠正措施
基于以上逻辑，我们再去确认，是不是问题真的存在？如果从获取批件之日后，受试者已经全部按照新版知情同意书签署，原则上那些已经结束研究的受试者不太可能会遇到受试者保护的问题，因为在当时的方案和知情同意书环境下处理的，并无大碍。
对于研究随访期的受试者，没有及时签署增补件，可能会有些伦理的顾虑，但还是需要具体问题具体分析，不要劳民伤神，大惊小怪。
如果发号施令的一方提出高高在上的不切实际要求，甚至高于FDA水准，在实践执行中被各方嗤之以鼻，大家走形式，这就会造成GCP的实施脱节，会造成一系列问题。
关键……略，登录网站可见。
在无关紧要的事情上，不必浪费时间和精力。
对知情同意而言，谨慎合理挑选合规且可行的措施，而……略，登录网站可见。
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