《Neurosurgery》杂志 2023 年10月 5日在线发表伊朗德黑兰Universal Scientific Education and Research Network (USERN)的Seyed Farzad Maroufi , Mohammad Sadegh Fallahi , MirHojjat Khorasanizadeh , 等撰写的《既往栓塞后放射外科治疗与单独放射外科治疗颅内动静脉畸形的比较:系统综述和荟萃分析Radiosurgery With Prior Embolization Versus Radiosurgery Alone for Intracranial Arteriovenous Malformations: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.1227/neu.0000000000002699.）。
背景与目的:
在放射外科治疗的基础上增加辅助栓塞治疗已被提出作为改善颅内动静脉畸形(AVMs)治疗效果的一种手段。然而，仍然不确定放射外科辅助栓塞与单独放射外科相比的相对疗效和安全性。此外，以前的系统综述和荟萃分析只包括有限数量的研究，并且没有考虑基线特征(包括AVM体积)对结果的影响。本系统综述旨在评估放射外科治疗前栓塞治疗颅内AVMs的疗效，并考虑每个治疗组参与者之间的匹配状态。
发生在脑或脊髓的动静脉畸形(AVMs)，可引起各种严重的神经系统疾病。对动静脉畸形的治疗通常包括手术切除或立体定向放射外科(SRS)，但由于其复杂性，动静脉畸形仍然难以治疗。栓塞已成为一种有价值的辅助治疗AVMs的方法尽管治疗前栓塞已经越来越普遍，但与不行栓塞的相比，因为大多数研究都是观察性的，存在固有的偏倚风险，尚不清楚其有效性和安全性。为了解决这个问题，我们的目的是系统地综述文献，考虑到符合条件的研究的基线特征，以评估既往栓塞治疗的颅内AVMs接受放射外科治疗的疗效。
方法:
检索截至2023年1月的PubMed、Scopus、Cochrane Library等电子数据库，进行系统综述和荟萃分析。所有评估放射外科治疗前栓塞应用的研究均被纳入。
本研究按照系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目进行。这项研究的方案以前没有注册过。
检索策略
我们对以下数据库进行了系统的检索:PubMed、Embase和Cochrane Library。使用与AVM、放射外科和栓塞相关的关键词（keywords related to AVM, Radiosurgery, and embolization）进行检索(补充数字内容1，表1,http://links.lww.com/ NEU/D957)。对参考文献表进行了人工检索，以确定其他相关研究。检索日期从开始到2023年1月5日。
研究选择
纳入标准为:(1)随机对照试验、队列研究和病例对照研究；(2)比较术前栓塞与未栓塞的颅内动静脉畸形放射治疗;(3)报告相关结果，如闭塞率、并发症和神经系统预后；(4)英文出版物。排除标准为(1)未报告结果数据，(2)信件、评论和病例报告，(3)少于6例患者。如果多个研究共享同一队列，则选择样本量较大的研究。确定的文章由2位审稿人独立筛选。分歧通过讨论或第三方审稿人的裁决来解决。
偏倚的评估
纳入研究的质量采用观察性研究的NewcastleOttawa量表进行评估。两名审稿人独立评估纳入研究的质量，任何差异通过讨论或由第三名审稿人解决。
数据提取
使用标准化的Excel表格从纳入的研究中提取数据。提取的数据包括研究特征、参与者人口统计、干预措施和结果。
结果
治疗后神经影像学证实，主要结果为AVM闭塞。次要结局是放射引起的改变(RICs)、神经功能障碍、治疗后出血、囊肿形成和死亡率。
统计分析
所有的分析都是在R studio(版本4.1.2,R Foundation for Statistical Computing)中使用“meta”包进行的。使用Hozo等人提出的方法将中位数和极差报告的连续数据转换为平均值和标准差。统计量采用方差逆法和dersimonan-laird法估计量计算。二值和连续数据分别采用比值比(OR)和均值差。考虑到研究间临床差异，采用随机效应模型进行计算。采用留一分析法进行影响分析。每个结果根据研究的病例-对照匹配状态进行分析。采用亚组分析评估不同因素对相关结局的影响。采用荟萃回归确定来源异质性。漏斗图不对称(即发表偏倚)采用Eager回归评估。假定值P<0.05被认为是有显著性的。
结果:
共纳入70项研究(9项匹配，71项未匹配)，共纳入12088例患者。患者平均年龄32.41岁，女性占48.91%。放射外科治疗前栓塞用于较大的动静脉畸形和既往出血患者(分别P<0.01, P =0.02)。放射外科治疗前栓塞闭塞率(49.44%)低于单纯放射外科治疗组的(61.42%)，优势比= 0.56,P <0.01)，无论所分析研究的匹配状态如何。虽然既往的栓塞与较高的囊肿形成率相关(P = 0.04)，但它降低了放射性改变的几率(P = 0.04)。轻度和重度神经功能障碍、放射外科治疗后出血和死亡率的风险在两组之间具有可比性。
研究选择
我们的检索策略共确定了1957篇研究，其中587篇作为重复记录被删除。在筛选标题和摘要后，392篇全文文章被评估为合格。其中，65项研究被纳入系统综述。通过文献核查纳入5项研究。研究选择过程如图1所示。
质量评估
所有匹配的病例对照和队列研究均具有高质量。其他研究的总体质量为中等至高。质量评估总结于补充数字内容1，表2 (http://links.lww.com/NEU/D957)。
研究特点
纳入的70项研究包括7项前瞻性研究和63项回顾性研究。7项研究匹配(病例和对照组在各方面均相等)，另外2项未匹配的研究报告了匹配队列的结果。在配对研究中，参与者在两个治疗组之间的所有变量均相等。研究特征见表1。这些研究在20个国家进行，共涉及12088例患者，其中3251例接受了放射外科治疗前栓塞。平均随访时间12 - 132个月，平均68.11个月。所有研究均以N-氰基丙烯酸正丁酯和Onyx作为主要的栓塞材料。最常用的放射外科技术是伽玛刀(GKRS, 47.15%)和直线加速器(LINAC, 28.57%)放射外科。在儿科人群中进行了7项研究。通过磁共振成像或数字减影血管造影评估AVM闭塞。
基线特征
合并样本的平均年龄为32.41岁，其中48.91%为女性。在未匹配的研究中，栓塞组和非栓塞组的年龄和性别没有差异(31.77 vs 33.11, P = 0.19;49.79% vs 46.73%， P = 0.15)。栓塞组随访66.12个月，未栓塞组随访66.08个月。
AVM的特点
总体而言，57.54%的AVM位于重要功能区，44.87%的AVM为深静脉引流。当比较未匹配的研究时，栓塞组和未栓塞组之间这些因素均无差异(61.49% vs 61.63%， P = 0.77;52.84% vs 55.22%， P = 0.93)。52.25%的患者有出血史。在未匹配的研究中，既往出血的患者更倾向于栓塞(56.08% vs 57.26% P = 0.09，留一法忽略了Schwyzer等，59.30% vs 57.80% P = 0.02)。平均最大直径为2.57 cm。
诊断时AVM病灶的平均体积为7.25 mL。尽管在未匹配的研究中，栓塞组的AVM直径明显更大(3.13 vs 2.42, P <.01)，两组间栓塞后直径无差异(P = 0.07)。类似的观察结果也适用于病灶体积(11.54 vs 6.00, P<0. 01;P = .49)。
基于放射外科的平均AVM评分和弗吉尼亚放射外科AVM评分在两组之间没有差异(1.44 vs 1.25 P = 0.22;2.61 vs 2.43 P = 0.35)。
放射外科治疗
平均靶体积为6.27 mL。在SRS时，在未匹配的研究中，靶体积没有差异(栓塞6.85 vs未栓塞6.66,P = 0.78)。平均边缘辐射剂量为18.42 Gy。虽然在未匹配的研究中边缘剂量没有变化(栓塞组18.31 Gy vs未栓塞组18.73 Gy P = 0.25)，但在遗漏Hung等人的留一分析中，栓塞组的边缘剂量更低(P = 0.02)。
闭塞
66项研究报告了AVM闭塞率。放射外科治疗前栓塞所治疗的AVM合并闭塞率为49.44% (95% CI 44.21-54.69)，而未放射外科治疗前栓塞治疗的AVM合并闭塞率为61.42% (95% CI 56.90-65.75)。放射外科治疗前栓塞组闭塞的几率较低(OR 0.56, P <.01)，无论所分析研究的治疗组是否匹配，是否平等(图2)。没有观察到漏斗图不对称(P =0.07，补充数字内容，图1,http://links.lww.com/NEU/ D957)。荟萃回归显示，AVM体积和辐射剂量是研究间异质性的来源(分别为100%和41%)。基于匹配、AVM大小、放射外科类型、发表日期和栓塞材料的详细亚组分析见表2。
神经系统的结果
三项研究评估了轻度(改良Rankin量表[mRS]<3)和重度(mRS>2)神经功能障碍的数量。在不同的治疗方法中，主要和次要缺陷均无差异(P分别为0.27和0.88，图3)。
并发症
放射性改变（Radiation-Induced Change）
17项研究报告了RICs。虽然在未匹配的研究中，两组间的RICs没有差异(OR = 0.92, P = 0.65，图4)，但对匹配研究的分析发现，栓塞组的RICs更少(18.80% vs 21.70%， OR 0.76, P = 0.04)。漏斗图没有显示任何不对称(P = 0.25，补充数字内容1，图1,http://links.lww)。com/NEU/D957)。观察到的异质性中有40%源于放射外科边缘剂量的差异。详细的亚组分析见表2。
放射外科治疗后出血
29项研究报告放射外科治疗后出血，在匹配和未匹配的研究中，手术方法之间的发生率没有差异(7.47% vs 7.28%， OR 1.17, P = 0.15，图5)。
Eager回归未显示漏斗图不对称(P = 0.13，补充数字内容1，图1,http://links.lww)。com/NEU/D957)。此外，meta回归显示与既往出血无关联(P = 0.63)。栓塞材料和放疗设备类型均不影响术后出血(表2)。
囊肿形成
8项研究报告了囊肿的形成率，匹配研究(3.43% vs 1.93%， P = 0.22)和未匹配研究(3.92% vs 3.05%， P = 0.08，图6)的发生率没有差异，在两项分析中，留一分析均显示栓塞组的囊肿形成率显著高于对照组(P = 0.04， <0.01)。边缘剂量不影响囊肿形成的几率(P = 0.37)。详细的亚组分析见表2。
死亡率
12项研究报告了死亡率。在匹配研究(1.49% vs 3.08%， P = 0.37)和未匹配研究(2.07% vs 1.88%， P = 0.59，图7)中，栓塞组和非栓塞组的死亡率均无差异。详细的亚组分析见表2。
讨论：
研究总结
以前的文献表明，放射外科与事先栓塞相结合可以通过减小病灶大小、降低出血风险和防止延迟的术后出血来改善预后。栓塞后病灶大小的减小也可能使SRS更适用于较大的AVM。然而，没有随机试验比较这些方法。本研究是一项通过配对研究分析解决选择偏差的比较两种方法的全面系统综述和荟萃分析。我们的结果表明，在类似大小的动静脉畸形中，单纯放射外科治疗是针对闭塞率和囊肿形成的最佳方法。与此同时，RICs（放射性改变）在既往栓塞治疗的AVM中不太常见。
文献的倾向（Literature Preference）
我们的研究发现，在已发表的文献中，事先进行的栓塞更多地用于较大的动静脉畸形和既往出血的患者。在这种情况下，栓塞将AVM的大小缩小到与未计划栓塞的AVM大小水平相当。此外，治疗既往接受过栓塞的AVM需要稍低的边缘剂量（prior embolization required a slightly lower marginal dose for treatment.）。
动静脉畸形闭塞
AVM闭塞被认为是治疗方式的成功。我们的研究提供的证据表明，栓塞可能有助于缩小AVM的大小，以促进放射外科。然而，对于类似大小的AVM，栓塞似乎闭塞有负面影响，这表明如果患者适合单独接受放射外科，则可能没有必要进行栓塞，从而限制了与栓塞相关的负担及增加的不良事件。
先前的荟萃分析，在不考虑匹配状态的情况下，报告了关于放射外科治疗前栓塞与AVM闭塞之间负相关的类似结果。一项对43项研究7103例患者的荟萃分析发现，放射外科治疗前栓塞的闭塞率明显低于单纯放射外科治疗的。然而，一些研究表明，放射外科治疗前栓塞可以使特定的患者受益。同时，Chen等人的倾向匹配研究发现，栓塞组和未栓塞组的闭塞率无显著差异，栓塞组放射外科相关并发症的风险较低。
我们的分析显示栓塞材料对闭塞几率的影响有显著差异。具体来说，与单纯放射外科治疗相比，与Onyx相比，N-氰基丙烯酸丁酯（N-butyl cyanoacrylate）显示出更高的闭塞几率，尽管两者都加强了闭塞。最近的一项系统综述报道，放射外科治疗前Onyx栓塞的平均闭塞率为42.1%，而非Onyx栓塞的平均闭塞率为50.0%，差异无统计学意义。然而，当比较使用血管造影进行放射外科计划的研究时，非onyx栓塞的闭塞率明显高于onyx栓塞的。此外，我们发现在比较接受LINAC、GKRS或更普遍的所有SRS技术的患者时，闭塞率相对相似。我们的结果与先前对187例AVM患者接受GKRS或LINAC的研究一致，表明LINAC的5年闭塞率为60%，而GKRS的5年闭塞率为72%，无显著差异。然而，GKRS和LINAC的治疗后出血风险差异有统计学意义，分别为13%和6.2%。
既往的栓塞可能导致畸形血管巢分裂或边界模糊，这使SRS的靶向治疗复杂化并增加治疗失败（Prior embolization could lead to fragmentation of nidus or obscuring of its borders which complicates the targeting by SRS and increases treatment failure）。栓塞剂可以屏蔽动静脉畸形，减少其暴露在足够的辐射剂量下此外，如果栓塞后再通，病灶的血管造影显示可能不完全栓塞会对健康的脑组织造成损害，并导致出血、中风和颅神经缺损等并发症。此外，栓塞可引起炎症和疤痕，从而干扰后续放射外科的有效性。总之，栓塞可能有助于缩小AVM的大小，以促进放射外科治疗；然而，对于类似大小的AVM，除了相关并发症外，栓塞还会对闭塞率产生负面影响。这些发现表明，对于适合单独放射外科的较小的动静脉畸形，应避免辅助栓塞，以减少费用、并发症和治疗时间。
神经系统的结果
神经损伤是评估AVM治疗效果的一个重要结果先前的研究表明，在放射外科治疗前进行栓塞的病人，可能是因为健康的脑组织和血管受到损伤，患神经损伤的风险略高。这与我们的结果相反，我们的结果显示两种治疗方法的轻微和主要神经功能障碍的发生率相当。然而，值得注意的是，AVM治疗后神经损伤的风险一般较低，大多数患者的神经预后良好。此外，通过适当的患者选择和仔细的治疗计划，可以将神经损伤的风险降至最低。
并发症
在比较两种治疗方式的效果时，术后出血和RICs（放射性改变）是需要考虑的重要并发症。术后出血虽然罕见，但却是放疗后的严重并发症。术后出血被认为是由于辐射引起的炎症和周围血管的交替导致动静脉畸形内血流量突然增加所致。Yang等的一项研究表明，放射外科治疗前栓塞的患者治疗后出血的风险更高。相比之下，许多先前的研究表明，事先栓塞可以减少术后通过阻塞动静脉瘘、供血动脉和与畸形血管巢相关动脉瘤出血。同时，本研究提供的证据表明，放射外科治疗前栓塞或未栓塞的患者术后出血的风险是相当的，这与之前的荟萃分析一致。
RICs（放射性改变）通常发生在AVM放射外科治疗后，导致脑水肿、坏死和血管和周围组织的其他变化。这些变化可能导致神经功能障碍，可能需要内科和外科治疗。我们的匹配研究分析显示，既往栓塞组发生RIC的风险显着降低，这与先前的研究一致。这是可预期的，因为放射外科治疗前栓塞减少了AVM的体积，从而减少了所需的辐射剂量。
然而，Schwyzer等的一项研究报告，栓塞组发生RICs的风险较高，可能是由于栓塞导致静脉引流受阻，影响靶区周围正常脑组织的散射，或畸形血管巢定义不准确导致高估和过度治疗（higher risk of RICs in the embolized group, possibly due to hindered venous drainage caused by embolization, scattered radiation affecting the normal brain tissue around the targetedarea, or imprecise definition of the nidus may lead to overestimation and overtreatment.）。
虽然在决定AVM患者的治疗计划时应考虑RICs的风险，但这些风险不一定是支持两种方法中的任何一种的理由。此外，治疗后出血和RICs的风险通常可以通过适当的内科干预和密切监测来控制。
囊肿形成被认为是AVM放射外科中一种罕见的并发症。囊肿的形成与病灶损伤血管的通透性增加、血脑屏障的破坏和凝固性坏死的液化有关。辐射引起的病灶周围脑实质炎症被认为是囊肿形成的初始阶段。随后，由于炎症灶外渗液体，形成一个小腔。我们的留一分析（leave-out analysis）显示，既往栓塞患者的囊肿形成率较高，这与Pan等人的研究结果一致。与先前的报道一致，边缘剂量不影响囊肿形成的几率，观察到的囊肿形成率增加与辐射剂量无关（Our leave-out analysis showed higher rates of cyst formation in the previously embolized patients, consistent with a study by Pan et al.101 In line with previous reports,marginal dose did not affect the odds of cyst formation, and the observed increased rate was independent of radiation dose）。
死亡率
AVM治疗后的死亡率因所采用的治疗方式和患者因素而异。然而，研究普遍显示既往栓塞的放射外科死亡率较低。一些研究表明，在放射外科治疗前进行栓塞治疗的患者死亡率可能略低。然而，Russel等认为，尽管栓塞减少了放射外科相关的不良事件，但与栓塞相关的不良事件的增加可能导致两组之间的死亡率相当。
强度
在这项研究中，我们首次通过进行广泛的亚组分析来最小化异质性。发现病灶体积和边缘剂量显著影响荟萃回归的闭塞几率，这反映了两个治疗组之间的大小不匹配。通过进行匹配分析，我们考虑了这些混杂因素及其对不同结果的影响。此外，栓塞材料和放射外科类型在研究中都有所不同，这促使我们基于这些因素进行亚组分析。这些提到的考虑因素与以往的研究相比，提高了我们研究结果的可靠性和普遍性。
局限性
我们承认我们的研究有一些局限性。纳入的研究在结果测量的方式上是异质性的，由于缺乏报道的数据，无法进行亚组分析。在报道湮没率的研究中有明显的发表偏倚的趋势。大多数研究是回顾性的，容易出现选择偏差和混淆。在死亡率、mRS、基于放射外科的AVM评分和弗吉尼亚放射外科AVM量表方面存在显著缺失，限制了我们分析的扩展。此外，没有研究报告与栓塞相关的并发症发生率和死亡率数据，限制了我们的结论。
结论:
本研究提供的证据表明，尽管在未来的放射外科干预中，放射外科治疗前栓塞是减小AVM大小的合适选择，但对于符合放射外科治疗条件的相同大小的AVM，它可能并不有用（Although preradiosurgery embolization is a suitable option to reduce the AVM size for future radiosurgical interventions, it may not be useful for same-sized AVMs eligible for radiosurgery.）。对适合放射外科治疗病变使用放射外科治疗前栓塞可能会增加血管内治疗的费用和负担（Utilization of preradiosurgery embolization in suitable lesions for radiosurgery may result in the added cost and burden of an endovascular procedure.）。
我们的研究结果为既往栓塞过的放射外科治疗与单纯放射外科治疗AVM的疗效提供了证据。栓塞可能有助于缩小AVM的大小，以促进放射外科。然而，放射外科治疗前栓塞组的闭塞率比单独放射外科治疗组的低，总体放疗相关并发症无显著差异。考虑到较低的闭塞性，并发症发生率和死亡率的增加，以及栓塞的成本，我们通常建议对符合单独放射外科资格标准的小的AVM不进行栓塞。
